La ricerca apre nuove prospettive nella lotta alle metastasi. Il professore dell’Università di Firenze precisa a GiornaleTecnologico.net come funziona il meccanismo
LA NOTIZIA IN BREVE – Privare le cellule tumorali del colesterolo necessario alla loro sopravvivenza e impedire che riescano a produrne altro. È il meccanismo che potrebbe aprire nuove prospettive nella lotta alle metastasi, con risultati particolarmente interessanti nel carcinoma mammario. Ma quanto è concreta la possibilità di trasformare questa scoperta in una terapia? Andrea Morandi, professore di Biologia molecolare all’Università di Firenze e ricercatore AIRC, analizza nell’intervista a GiornaleTecnologico.net le evidenze scientifiche, i tumori che potrebbero beneficiare del trattamento e gli ostacoli ancora da superare. Il principale riguarda le dosi utilizzate in laboratorio, molto superiori alle concentrazioni normalmente raggiunte nell’organismo. Serviranno studi clinici per verificare efficacia e sicurezza nell’uomo. Morandi chiarisce anche i limiti dei dati sulla sopravvivenza e mette in guardia dai rischi dell’automedicazione.
Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’intervista
L’INTERVISTA – Il sildenafil, principio attivo noto soprattutto per il trattamento della disfunzione erettile, è al centro di una ricerca che ha riacceso l’interesse sul possibile riposizionamento di farmaci già disponibili in oncologia. Lo studio pubblicato su Cancer Research suggerisce che il farmaco possa interferire con il metabolismo del colesterolo delle cellule tumorali e ridurne la capacità di diffondersi, almeno nei modelli sperimentali.
Il lavoro ha attirato attenzione anche perché il sildenafil è un farmaco utilizzato da molti anni, con un profilo farmacologico già ampiamente conosciuto. Ma proprio questa familiarità rischia di generare interpretazioni troppo rapide: un risultato promettente in laboratorio non equivale a una terapia disponibile, né dimostra che il farmaco possa prevenire il cancro o le metastasi nelle persone. Restano diversi interrogativi ancora aperti. Per chiarire questi aspetti, GiornaleTecnologico.net ha intervistato Andrea Morandi, professore ordinario di biologia molecolare all’Università degli Studi di Firenze, dove guida un progetto di ricerca AIRC dedicato al carcinoma mammario ER+.
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Professore qual è, secondo lei, il dato più importante emerso da questo studio e perché merita attenzione?
L’aspetto più interessante a mio avviso è l’identificazione del meccanismo biologico e molecolare con cui il sildenafil agisce in questo contesto. Il sildenafil inibisce la fosfodiesterasi di tipo 5A (PDE5A), enzima responsabile della degradazione del guanosin monofosfato ciclico (cGMP). Questa inibizione determina un aumentando del cGMP, che ostacola l’attività di NPC1, una proteina necessaria al trasporto del colesterolo fuori dai lisosomi, compartimenti cellulari organelli cellulari deputati alla degradazione di numerose sostanze. Il colesterolo è così intrappolato nei lisosomi e meno disponibile in altre parti della cellula riducendo la capacità delle cellule tumorali di muoversi e formare metastasi.
Il dato merita attenzione perché è stato ottenuto con approcci sia farmacologici che genetici, e in più modelli di tumore. Nel modello di carcinoma mammario, in particolare, l’effetto è particolarmente significativo sulla capacità delle cellule tumorali di disseminare e formare metastasi. Va però ricordato che si tratta ancora soprattutto di esperimenti su modelli cellulari e animali.
Quanto siamo lontani dal poter capire se il sildenafil abbia davvero un effetto sulle metastasi nei pazienti?Siamo ancora lontani. Il fatto che il farmaco sia già disponibile permette di pensare più rapidamente a uno studio clinico, rispetto a quanto accadrebbe con una molecola completamente nuova, ma non ci sono ancora prove che riduca le metastasi nei pazienti. L’analisi dei dati clinici riportati nel lavoro è retrospettiva: mostra cioè un aumento della sopravvivenza tra alcuni pazienti che avevano ricevuto sildenafil nei mesi precedenti la diagnosi, non dimostra che sia stato il farmaco a determinarla. Inoltre, manca un dato molto importante: lo stadio del tumore alla diagnosi. È quindi possibile che i pazienti che assumevano sildenafil fossero diversi dagli altri per condizioni generali, comorbidità, accesso alle cure o altri fattori.
Prima di parlare di efficacia servono studi prospettici che stabiliscano dose, durata, sicurezza e concentrazione raggiunta nel tumore. Il problema del dosaggio è importante in questi “studi di riposizionamento dei farmaci” (in inglese drug repurposing): nello studio le concentrazioni di sildenafil utilizzate sono molto più alte delle concentrazioni plasmatiche che si raggiungono dopo una singola dose orale. Non è un confronto perfetto, perché una coltura cellulare non riproduce la distribuzione del farmaco nei tessuti, ma evidenzia un aspetto che non può essere ignorato. Proprio per questo, però, sarebbe necessario disporre di dati farmacocinetici che dimostrino quali concentrazioni siano state raggiunte nel plasma e nel tumore e se siano riproducibili nell’uomo con dosi tollerabili.
La domanda decisiva è: l’effetto biologico dimostrato nei modelli di studio può essere ottenuto con una somministrazione clinicamente realistica nei pazienti? Successivamente occorrerà almeno uno studio randomizzato, nel quale pazienti con caratteristiche cliniche simili siano assegnati casualmente a ricevere o meno il sildenafil in aggiunta alle terapie standard. Parliamo quindi di un percorso di anni, non di una terapia che potrebbe essere utilizzata a breve.
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Se si arrivasse a una sperimentazione clinica, quali tumori e quali pazienti avrebbe più senso studiare per primi?
Il carcinoma mammario triplo negativo potrebbe essere il candidato più ragionevole, perché nello studio è il modello sperimentale che ha risposto meglio. Sarebbe però molto utile ottenere dati nelle donne, dato che l’analisi osservazionale sul sildenafil riguarda soprattutto uomini. Anche i tumori del colon e del polmone meritano attenzione, perché per questi tumori esistono sia dati sperimentali sia segnali osservazionali. Eviterei però uno studio generico su tutti i tumori solidi: è probabile che la sensibilità dipenda dallecaratteristiche biologiche del singolo tumore.
Quale risultato dovrebbe emergere da un trial perché si possa iniziare a parlare seriamente di un possibile uso oncologico del sildenafil?
Un primo studio dovrebbe mostrare che il sildenafil, a una dose clinicamente tollerabile, raggiunge il tumore e produce l’effetto biologico previsto: sarebbe un risultato importante, ma non sufficiente. Per considerarlo una terapia servirebbe uno studio randomizzato nel quale il farmaco, aggiunto alle cure standard attualmente utilizzate, riduca le metastasi, ritardi la comparsa di recidive e prolunghi la sopravvivenza libera da progressione ed idealmente anche la sopravvivenza complessiva.
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Il fatto che il sildenafil sia un farmaco già usato da molti anni può accorciare davvero i tempi della ricerca oppure restano comunque passaggi lunghi e complessi?
Può semplificare sicuramente la fase iniziale. Conosciamo già abbastanza bene assorbimento, metabolismo, effetti indesiderati e principali controindicazioni del sildenafil. Questo non elimina però la necessità di studiarlo in oncologia: potrebbero cambiare dose, frequenza e durata del trattamento. Inoltre, un aspetto non secondario, i pazienti oncologici assumono spesso molti farmaci e possono avere comorbidità e condizioni cliniche che modificano sicurezza e metabolismo.
L’associazione con le statine è uno degli aspetti più interessanti dello studio: quanto è plausibile che questa combinazione possa avere un ruolo anche nell’uomo?
Dal punto di vista biologico è plausibile. Il sildenafil rende meno disponibile il colesterolo già presente nella cellula. La cellula tumorale cerca però di compensare producendo nuovo colesterolo, e le statine agiscono andando a bloccare proprio questa nuova sintesi: una combinazione che diventa letale, in particolare nei modelli di carcinoma mammario, come ha dimostrato lo studio. Anche i dati clinici suggeriscono una maggiore sopravvivenza nei pazienti che assumevano entrambi i farmaci, ma rimangono anche questi dati osservazionali.
Ancora una volta, la verifica sperimentale diventa fondamentale: ridurre il colesterolo nel sangue non equivale necessariamente a modificare il colesterolo disponibile all’interno di una cellula tumorale. Pertanto, non ci sono oggi motivi per prescrivere una statina come terapia antitumorale ad un paziente oncologico che non ne abbia già un’indicazione cardiovascolare.
Per un paziente oncologico che già assume sildenafil per altri motivi, questa ricerca cambia qualcosa oggi nella gestione della terapia?
No. Il sildenafil non deve essere considerato parte della terapia oncologica e non bisogna aumentare la dose o la frequenza nella speranza di ottenere un effetto antitumorale. Allo stesso tempo, non c’è motivo di sospendere autonomamente un farmaco prescritto per un’altra indicazione. È però importante che l’oncologo sappia che il paziente lo assume, in modo da verificare possibili interazioni e controindicazioni.
Una notizia del genere può spingere qualcuno ad assumere sildenafil pensando di prevenire il cancro o le metastasi. Quale messaggio è importante dare con chiarezza ai lettori?
Sicuramente il rischio del fai-da-te è dietro l’angolo ed è importante fare chiarezza. Il sildenafil non ha dimostrato di prevenire il cancro o le metastasi nell’uomo e oggi non è una terapia oncologica. Lo studio individua un meccanismo interessante e fornisce una buona ragione per continuare la ricerca, ma non giustifica l’automedicazione. Ripetiamolo: non conosciamo la dose eventualmente efficace, la durata del trattamento, i tumori che potrebbero rispondere né il rapporto tra benefici e rischi. Assumere più farmaco non aumenta una possibile protezione, aumenta invece il rischio di effetti indesiderati. Con i dati disponibili al momento, il sildenafil non è un farmaco da usare per curare o prevenire il cancro.
Link e fonti
Lo studio originale sul sildenafil e le metastasi, i documenti delle istituzioni scientifiche, le informazioni ufficiali sui farmaci e i riferimenti alle ricerche del professor Andrea Morandi.
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Studio scientifico originale
PDE5A Inhibition Restricts Cancer Metastasis by Disrupting NPC1-Mediated Cholesterol Trafficking through a Noncanonical cGMP-Dependent Pathway
È la pubblicazione scientifica alla base dell’intervista. Descrive come l’inibizione della PDE5A possa ostacolare il trasporto intracellulare del colesterolo attraverso la proteina NPC1, riducendo la capacità metastatica nei modelli sperimentali. Esamina anche gli effetti dell’associazione con le statine e dati clinici retrospettivi, che non dimostrano un rapporto causale né l’efficacia terapeutica nell’uomo.
Consulta lo studio originale ↗ -
Comunicazione istituzionale
Viagra May Reduce Cancer Metastasis, Study Shows
Presentazione ufficiale della ricerca condotta dal gruppo della professoressa Ayelet Erez, con il contributo di Yarden Ariav e di altri ricercatori. Illustra il meccanismo del sildenafil, il possibile effetto aggiuntivo delle statine e l’analisi dei dati sanitari israeliani. I risultati sulle persone sono osservazionali e richiedono verifiche cliniche controllate.
Leggi la comunicazione ufficiale ↗ -
Documentazione farmacologica ufficiale
Viagra – European Public Assessment Report (EPAR)
Scheda europea ufficiale del Viagra, contenente indicazioni autorizzate, documentazione regolatoria e informazioni su sicurezza, dosaggio, controindicazioni e interazioni farmacologiche. Permette di verificare gli impieghi approvati del sildenafil, tra i quali non figura il trattamento oncologico. La disponibilità del farmaco non autorizza l’utilizzo autonomo contro i tumori.
Consulta la scheda EMA ↗ -
Documentazione farmacologica ufficiale
Pravachol – Referral
Documentazione regolatoria relativa alla pravastatina, appartenente alla famiglia delle statine. Descrive l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi, coinvolto nella sintesi del colesterolo. Aiuta a comprendere il secondo meccanismo farmacologico esaminato nell’intervista. Le indicazioni cardiovascolari delle statine non costituiscono una dimostrazione della loro efficacia antitumorale.
Consulta il documento EMA ↗ -
Scheda universitaria ufficiale
TBT – Tumor Biochemistry Team (prof. Andrea Morandi)
Pagina ufficiale del gruppo di ricerca coordinato da Andrea Morandi, professore ordinario di Biologia molecolare. Documenta il suo percorso scientifico, le attività di ricerca sul metabolismo tumorale, il carcinoma mammario e i meccanismi di resistenza alle terapie. Consente di verificare le competenze accademiche dell’esperto intervistato.
Consulta il gruppo di ricerca ↗ -
Comunicato scientifico istituzionale
Università di Firenze e tumore al seno, passi in avanti nella comprensione dei meccanismi di resistenza a cure ormonali
Approfondimento istituzionale su un precedente studio coordinato da Andrea Morandi e dedicato alle vulnerabilità metaboliche dei carcinomi mammari con mutazioni ESR1. Documenta una distinta linea di ricerca sulle resistenze alle terapie endocrine e il sostegno di AIRC. Non riguarda direttamente il sildenafil né dimostra l’efficacia della sua associazione con le statine.
Leggi il comunicato AIRC ↗
Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
