Tumori, una nuova strada contro le metastasi: l’intervista esclusiva alla professoressa Emma Di Carlo

A cura di Roberto Zonca

Dalla scoperta del ruolo di IL-30 nei meccanismi che sostengono la progressione tumorale alle prospettive di un futuro trattamento mirato. I risultati sono promettenti, ma ancora confinati alla fase preclinica

LA NOTIZIA IN BREVE – IL-30 potrebbe rappresentare uno dei nuovi bersagli della ricerca oncologica. Gli studi coordinati dalla professoressa Emma Di Carlo, ricercatrice AIRC e docente dell’Università “Gabriele d’Annunzio” di Chieti-Pescara, indicano che questa molecola può contribuire alla crescita tumorale, all’invasività e alla formazione di metastasi in diversi tipi di cancro, tra cui melanoma, carcinoma prostatico e mammario.

Nei modelli sperimentali, ridurne l’espressione ha limitato proliferazione e diffusione delle cellule neoplastiche, mentre la sua sovraespressione ha accelerato questi processi. IL-30 sembra inoltre intervenire sul microambiente tumorale e sui meccanismi che regolano la risposta immunitaria. La prospettiva è arrivare a utilizzarla sia come biomarcatore, per individuare i tumori più aggressivi, sia come bersaglio terapeutico. La ricerca, però, resta ancora in fase preclinica: prima di una sperimentazione sull’uomo serviranno ulteriori prove di efficacia, sicurezza e selettività.

Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento

L’INTERVISTA ESCLUSIVA – Dalla scoperta di un meccanismo che favorisce la crescita tumorale e lo sviluppo di metastasi alla possibilità, ancora tutta da dimostrare nell’uomo, di trasformarlo in un nuovo bersaglio terapeutico. Gli studi coordinati dalla professoressa Emma Di Carlo, ricercatrice AIRC e docente dell’Università “Gabriele d’Annunzio” di Chieti-Pescara, hanno portato IL-30 al centro di una linea di ricerca che coinvolge melanoma, carcinoma prostatico, carcinoma mammario e microambiente tumorale. In questa intervista a GiornaleTecnologico.net, la ricercatrice spiega che cosa sappiamo oggi, quali sono i limiti dei risultati preclinici e soprattutto quanto potrebbe essere ancora lungo il percorso prima di arrivare a una sperimentazione sull’uomo.

Professoressa Di Carlo, studiate IL-30 da diversi anni. Qual è stato il momento in cui avete capito che non stavate osservando semplicemente una molecola associata al tumore, ma un possibile bersaglio sul quale intervenire per contrastarne la progressione?

Il momento decisivo è stato osservare, nei linfonodi metastatici da carcinoma prostatico, un’elevata espressione di IL-30 sia da parte delle cellule metastatiche sia delle cellule mieloidi infiltranti, a fronte di un’espressione per lo più non rilevabile nei linfonodi non metastatici.

Negli anni successivi abbiamo riscontrato un’espressione aberrante di IL-30 anche sulla membrana delle cellule tumorali nei carcinomi mammario e colorettale e, più recentemente, nel melanoma. In tutti questi contesti, la molecola risultava assente o non espressa dalla corrispondente componente cellulare normale. Particolarmente significativo è stato identificarla anche nelle cellule staminali tumorali, ritenute essenziali per il mantenimento e la progressione della neoplasia.

Questi risultati hanno indicato che IL-30 non fosse un semplice epifenomeno associato alla presenza del tumore, ma una molecola potenzialmente coinvolta nei meccanismi che ne sostengono la progressione. Da qui l’ipotesi di poterla considerare un possibile bersaglio terapeutico.

I vostri ultimi lavori mostrano IL-30 coinvolta in tumori molto diversi, come melanoma e carcinoma prostatico. State iniziando a pensare che possa esistereuna sorta di meccanismo comune attraverso il quale questa molecola favorisce ladiffusione del cancro, oppure sarebbe prematuro arrivare a questa conclusione?

È un’ipotesi plausibile. Nei diversi tumori studiati, IL-30 sembra modulare la comunicazione tra le cellule neoplastiche e il microambiente tumorale, sostenere la sopravvivenza e la plasticità delle cellule tumorali, comprese quelle con caratteristiche staminali (dotate di elevata capacità di autorinnovamento, invasitvità e resistenza ai trattamenti), e influenzare le cellule mieloidi infiltranti. In questo modo può contribuire alla crescita tumorale, all’invasione e alla metastatizzazione. Non è tuttavia detto che IL-30 agisca attraverso un meccanismo identico in tutti i tumori. È ipotizzabile l’esistenza di alcune vie di segnalazione condivise, integrate da meccanismi molecolari specifici del tipo cellulare coinvolto e del contesto tumorale.

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Qual è oggi la prova più forte che IL-30 abbia un ruolo causale nella formazione delle metastasi e non sia semplicemente una conseguenza della maggioreaggressività del tumore?

La prova più forte deriva dagli esperimenti funzionali di perdita e di acquisizione di funzione. Nei nostri modelli sperimentali, il blocco dell’espressione di IL-30 nelle cellule neoplastiche riduce significativamente la proliferazione, l’invasività, la migrazione e la formazione di metastasi; al contrario, la sua sovra-espressione accelera questi processi. Questi risultati indicano che IL-30 non è soltanto un marcatore associato a tumori più aggressivi, ma può contribuire causalmente alla progressione metastatica. Si tratta, tuttavia, di evidenze principalmente precliniche, che dovranno essere ulteriormente confermate in ambito clinico.

Gli studi sui pazienti mostrano differenze nell’espressione di IL-30. Potremmo arrivare a identificare una categoria di tumori “IL-30 dipendenti”? E, soprattutto,esiste la prospettiva di utilizzare questa molecola come biomarcatore per capirequali pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare una malattia aggressiva ometastatica?

L’obiettivo è verificare se l’espressione di IL-30 possa contribuire a stratificare i pazienti, identificando tumori biologicamente più dipendenti da questa molecola e potenzialmente associati a un comportamento più aggressivo o metastatico.

Tuttavia, questa possibilità deve essere validata in studi clinici prospettici e su casistiche adeguate. Se confermata, IL-30 potrebbe assumere un duplice valore: come biomarcatore prognostico, per individuare i pazienti a maggiore rischio di progressione, e come biomarcatore predittivo, per selezionare coloro che potrebbero beneficiare di un trattamento mirato contro IL-30 o le vie da essa attivate.

Nel melanoma avete osservato un collegamento tra IL-30, LAG-3 e l’esaurimento dei linfociti T. Potrebbe IL-30 contribuire anche alla resistenza alleimmunoterapie? E avete elementi per pensare che pazienti con elevataespressione di IL-30 possano rispondere diversamente ai checkpoint inhibitor?

Riteniamo che il coinvolgimento di IL-30 nell’induzione dell’esaurimento funzionale dei linfociti T, associato all’espressione di LAG-3, rappresenti un ulteriore elemento a sostegno della sua attività pro-tumorale e immunomodulante. È quindi plausibile che IL-30 contribuisca anche allo sviluppo di un microambiente tumorale meno responsivo agli inibitori dei checkpoint immunitari. Saranno necessari studi prospettici per verificare se IL-30 possa diventare un biomarcatore di immunoresistenza o identificare pazienti candidabili a strategie terapeutiche combinate.

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Nel carcinoma prostatico IL-30 sembra invece intervenire anche sull’ambiente che circonda il tumore e sui fibroblasti. Questo processo potrebbe iniziare prima checompaiano le metastasi? In altre parole, bloccare IL-30 potrebbe servire nonsoltanto a trattare una malattia metastatica, ma anche a impedirne la diffusione?

Negli ultimi anni abbiamo dimostrato, in modelli preclinici, che il silenziamento del gene che codifica per IL-30 riduce significativamente la crescita del tumore primitivo, l’invasività delle cellule neoplastiche e la loro capacità di metastatizzazione. Sulla base dei risultati pubblicati, riteniamo che IL-30 possa agire già nelle fasi precoci dello sviluppo tumorale, modulando il microambiente e i fibroblasti e promuovendo l’angiogenesi, contribuendo così a creare condizioni favorevoli alla crescita, alla progressione e alla diffusione della malattia.

Pertanto, il suo blocco potrebbe avere un duplice effetto: contrastare la malattia già metastatica, ma anche prevenire o ritardare la crescita e la diffusione tumorale. Sono necessari ulteriori studi per stabilire se il targeting di IL-30 possa realmente avere un ruolo adiuvante nella prevenzione delle metastasi.

Uno dei problemi delle terapie oncologiche è che il tumore riesce spesso ad adattarsi. Se eliminiamo IL-30, potrebbe trovare una strada alternativa perricostruire quell’ambiente immunosoppressivo e favorevole alle metastasi? Avetegià individuato possibili meccanismi di resistenza?

IL-30 contribuisce alla progressione tumorale insieme a numerose altre alterazioni molecolari e non necessariamente rappresenta il principale motore biologico in ogni neoplasia. Per questo sarà essenziale caratterizzare il profilo molecolare del singolo tumore, così da identificare i casi in cui IL-30 svolge un ruolo dominante e quelli in cui il suo blocco potrebbe essere meno efficace.

In prospettiva, stiamo considerando strategie di co-targeting, associando l’inibizione di IL-30 ad altre vie di segnalazione rilevanti nel tumore specifico, per contrastare eventuali meccanismi compensatori. Al momento, tuttavia, più che concentrarci sulla definizione di meccanismi di resistenza già acquisiti, siamo impegnati a individuare i presupposti biologici che possano giustificare il targeting di IL-30 e a sviluppare protocolli efficaci e sicuri per una futura applicazione clinica.

Arriviamo alla domanda che probabilmente interessa maggiormente i pazienti:quanto manca, concretamente, prima di poter sperimentare sull’uomo una terapiadiretta contro IL-30? Quali sono oggi gli ostacoli che vi separano da un primostudio clinico?È possibile indicare un orizzonte temporale realistico per una sperimentazione difase I? E quali risultati dovrete necessariamente ottenere prima di poter chiederel’autorizzazione a trattare il primo paziente?

Siamo ancora nella fase preclinica e, al momento, non è possibile indicare una tempistica precisa per l’avvio di studi nell’uomo. Prima di arrivare a un trial clinico occorrono ulteriori evidenze sull’efficacia del blocco di IL-30, sull’identificazione dei pazienti più adatti, sulla definizione della modalità di somministrazione e sulla sua sicurezza, comprese farmacologia e tossicologia regolatorie e produrre il trattamento secondo standard di qualità. Solo dopo questi passaggi, e previa valutazione positiva degli organismi regolatori e dei comitati etici, sarà possibile trattare il primo paziente.

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Se domani fosse possibile iniziare una sperimentazione clinica, quale sarebbe il paziente ideale per una prima fase dello studio? Un paziente con malattiametastatica che non risponde più alle terapie, oppure la selezione dovrebbedipendere soprattutto dall’espressione di IL-30 nel tumore?

In una prima sperimentazione di fase I, l’obiettivo principale sarebbe valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e dose raccomandata, più che dimostrare l’efficacia. Si includerebbero quindi verosimilmente pazienti adulti con malattia avanzata o metastatica, già trattata e priva di valide alternative terapeutiche, in buone condizioni generali e con adeguata funzionalità d’organo.

L’espressione di IL-30 nel tumore sarebbe comunque un criterio importante: si potrebbe privilegiare l’inclusione di pazienti i cui tumori mostrano un’elevata espressione della molecola, per verificare se essa identifichi i soggetti più suscettibili al trattamento. Tuttavia, finché IL-30 non sarà validata come biomarcatore predittivo, la sua presenza non potrà essere considerata da sola una garanzia di risposta né l’unico criterio di selezione.

Finora avete lavorato anche sull’editing genetico con CRISPR. È questa la strada che ritenete realmente percorribile nell’uomo oppure IL-30 potrebbe esserebloccata in modo più semplice, per esempio attraverso anticorpi, farmaci o altrestrategie che non richiedano la modifica del DNA?

CRISPR non rappresenta necessariamente una strategia di modifica permanente del DNA. In particolare, i sistemi basati su Cas13 possono riconoscere e degradare selettivamente l’RNA messaggero di IL-30, riducendone la produzione in modo potenzialmente transitorio e reversibile. Stiamo inoltre lavorando per aumentarne la specificità e limitare gli effetti off-target anche a livello dell’RNA.

Un possibile vantaggio della nanomedicina è la capacità di veicolare questi sistemi direttamente alle cellule tumorali o al microambiente neoplastico, concentrando l’azione nel sito di malattia e riducendo l’esposizione dei tessuti sani. Un anticorpo anti-IL-30, invece, agisce  revalentemente nello spazio extracellulare e può neutralizzare la molecola già secreta, senza necessariamente impedire la sua produzione all’interno delle cellule tumorali o raggiungere in modo selettivo il tumore.

La nanomedicina, tuttavia, presenta proprie difficoltà, soprattutto nella precisione della distribuzione, nella stabilità e nella sicurezza del vettore. Per questo, l’obiettivo non è ancora scegliere una tecnologia definitiva, ma confrontare in modelli preclinici efficacia, selettività e profilo di sicurezza delle diverse strategie.

Qual è il prossimo risultato che vi aspettate di raggiungere?

Se lo rivelassimo adesso, dovremmo probabilmente aggiungere anche un protocollo di riservatezza alla risposta! Alcune informazioni, infatti, fanno ancora parte di attività di ricerca in corso e devono rimanere riservate fino alla loro validazione. Possiamo però promettere che ogni risultato solido e significativo sarà reso pubblico non appena validato e accolto dalle principali riviste scientifiche internazionali.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.