Sclerosi multipla, un farmaco sperimentale fa recuperare vista e movimento

A cura di Roberto Zonca

Il risultato arriva da un modello animale, ma trova un indizio anche nei dati sanitari di oltre 3 milioni di persone: l’uso di antivirali NRTI è associato a meno diagnosi e ricadute. Il K-9, però, resta sperimentale e non è ancora stato testato contro la sclerosi multipla nell’uomo

LA NOTIZIA IN BREVE – Il punto più interessante della ricerca riguarda la possibilità di recuperare funzioni neurologiche già compromesse, un obiettivo che resta molto più difficile rispetto al semplice controllo delle ricadute. Nei modelli sperimentali, K-9 ha mostrato effetti compatibili con una maggiore protezione di mielina e assoni, mentre nel sangue diminuivano i segnali associati al danno neuroassonale. Alla base ci sarebbe l’azione sull’inflammasoma, uno dei sistemi che alimentano la risposta infiammatoria. Il farmaco deriva dagli NRTI, molecole nate come antivirali e oggi studiate anche per le loro proprietà antinfiammatorie. I dati epidemiologici raccolti su milioni di persone rafforzano l’interesse, ma non dimostrano un effetto terapeutico diretto. Il passaggio decisivo sarà la sperimentazione clinica: solo gli studi sull’uomo potranno stabilire se il recupero osservato negli animali abbia un reale valore terapeutico.

L’APPROFONDIMENTO – Un farmaco sperimentale chiamato Kamuvudine-9 (K-9) ha permesso a topi con una patologia simile alla sclerosi multipla di recuperare parte delle capacità motorie e visive già compromesse. Lo studio, pubblicato sulle pagine della rivista Science Translational Medicine e coordinato dall’Università della Virginia, indica che il trattamento agisce sull’inflammasoma, un meccanismo coinvolto nei processi infiammatori, proteggendo mielina e assoni e limitando l’aumento della neurofilament light chain, marcatore di danno nervoso. A rafforzare l’ipotesi arrivano anche dati sanitari relativi a oltre 3 milioni di persone, nei quali l’uso di alcuni antivirali della stessa famiglia degli NRTI risulta associato a meno diagnosi e ricadute di sclerosi multipla. Ad oggi si tratta però di un’associazione, e non di una prova causale. K-9 non è ancora una terapia approvata per la malattia: il risultato resta preclinico e dovrà essere verificato in studi sull’uomo.

Recupero possibile anche con sintomi già presenti

L’esperimento utilizza l’experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), il modello animale più comune per studiare alcuni meccanismi della sclerosi multipla. Il punto interessante emerge dal confronto con ciò che oggi riescono a fare le terapie: contenere l’attività della malattia e limitare nuove ricadute è possibile, recuperare funzioni neurologiche perdute resta molto più difficile.

Le analisi dei tessuti hanno aiutato a capire che cosa potrebbe essere accaduto. Nei topi trattati con K-9 gli assoni, le fibre che trasportano gli impulsi nervosi, risultavano meglio conservati, così come la mielina che li riveste. Anche il danno neuroassonale appariva più contenuto. Resta da chiarire se il recupero osservato dipende soprattutto dalla protezione di strutture nervose ancora vitali oppure a K-9 che riesce a favorire processi di riparazione… Allo stato attuale lo studio non consente di separare con certezza i due effetti.

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Perché l’inflammasoma è diventato il bersaglio

La ricerca ruota attorno a NLRP3, uno dei componenti più studiati dell’inflammasoma, una piattaforma molecolare del sistema immunitario innato. Quando alcune cellule riconoscono un segnale di pericolo, questo sistema mette in moto una cascata che porta alla produzione di molecole infiammatorie. Se la risposta diventa eccessiva, può contribuire al danno dei tessuti.

Nella sclerosi multipla diversi studi hanno collegato l’attivazione di questi meccanismi alla perdita di mielina e al danno neuroassonale.

K-9 sembra interferire con due interazioni molecolari coinvolte nell’attivazione di NLRP3, indicate dagli autori come NLRP3-NEK7 e NLRP3-NLRC4. Il risultato è una riduzione di alcuni segnali infiammatori che, nel modello animale, accompagnano il deterioramento neurologico.

L’interesse per questa strada nasce proprio dalla possibilità di intervenire molto presto nella catena dell’infiammazione, prima che il processo contribuisca al danno delle cellule nervose.

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Dal trattamento dell’HIV a un possibile impiego neurologico

Kamuvudine-9 arriva da una storia che comincia molto lontano dalla sclerosi multipla. La molecola deriva dagli NRTI, una famiglia di farmaci utilizzata da decenni soprattutto contro l’HIV. Il loro compito originario è bloccare la trascrittasi inversa, uno degli enzimi che il virus sfrutta per replicarsi.

Poi è emerso qualcosa di inatteso: alcuni di questi composti sembrano avere anche un effetto sui meccanismi che alimentano l’infiammazione. Da lì i ricercatori hanno iniziato a lavorare su versioni modificate degli NRTI. L’idea era conservare l’attività antinfiammatoria e ridurre, per quanto possibile, le caratteristiche che rendono meno adatti i vecchi antivirali a un impiego cronico in malattie completamente diverse dall’HIV. K-9 nasce da questo tentativo.

La molecola è già arrivata alla sperimentazione in campo oculistico, soprattutto per patologie in cui l’infiammazione contribuisce al danno della retina. Il passo verso la sclerosi multipla nasce dalla stessa idea: verificare se l’azione osservata sui processi infiammatori possa proteggere anche il tessuto nervoso. A suggerire che valesse la pena provarci c’era inoltre un indizio emerso dall’uso degli NRTI nell’uomo. Ed è qui che entrano in gioco i dati sanitari raccolti su milioni di persone.

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Cosa dice il dato sui 3 milioni di persone

Gli autori hanno incrociato i dati sanitari di oltre 3 milioni di persone negli Stati Uniti, cercando un eventuale legame tra l’uso degli NRTI e la sclerosi multipla. Nel campione rientravano pazienti che assumevano questi farmaci per motivi diversi: terapia dell’HIV, profilassi pre-esposizione oppure trattamento dell’epatite B. Tra chi utilizzava NRTI le diagnosi di sclerosi multipla risultavano meno frequenti. E tra le persone che avevano già la malattia comparivano anche meno ricadute.

Le differenze stimate sono consistenti: circa 41% in meno per il rischio di sviluppare la sclerosi multipla e 36% in meno per il tasso annuale di ricadute.

Qui ci si deve però fermare al significato reale dei numeri. I ricercatori hanno osservato un’associazione statistica. Le banche dati sanitarie, da sole, non permettono di stabilire se siano proprio gli NRTI a produrre quell’effetto. Età, altre terapie, condizioni cliniche e modalità di assistenza possono incidere sul risultato.

C’è poi una differenza sostanziale: quelle persone assumevano diversi farmaci della famiglia degli NRTI, mentre negli esperimenti sui topi è stato utilizzato K-9. Il dato epidemiologico suggerisce quindi che questa classe di molecole meriti attenzione, ma il Kamuvudine-9 dovrà essere valutato direttamente nei pazienti.

Domande e risposte Che cos’è la sclerosi multipla, quali sintomi possono comparire, come si arriva alla diagnosi e quali terapie possono rallentarne il decorso. Apri Chiudi

• Malattia

  Che cos’è esattamente la sclerosi multipla?

  È una malattia cronica che colpisce il sistema nervoso centrale. Il sistema immunitario attacca per errore strutture proprie dell’organismo, provocando infiammazione e danni soprattutto alla mielina, il rivestimento che protegge le fibre nervose e permette agli impulsi elettrici di viaggiare correttamente.

  Le lesioni possono interessare cervello, midollo spinale e nervi ottici. In alcuni casi il danno coinvolge anche gli assoni, cioè le fibre nervose vere e proprie. Sede ed estensione delle lesioni spiegano perché la malattia possa presentarsi in modi molto diversi da una persona all’altra.

• Sintomi

  Quali sono i primi sintomi della sclerosi multipla?

  Non esiste un sintomo iniziale uguale per tutti. Tra le manifestazioni che possono comparire all’esordio ci sono calo della vista da un occhio, visione doppia, formicolii o perdita di sensibilità, debolezza di un arto, problemi di equilibrio e coordinazione, rigidità muscolare e una fatica particolarmente intensa.

  La presenza di uno di questi disturbi non indica automaticamente una sclerosi multipla. Sono sintomi che possono avere molte altre cause e acquistano significato solo insieme alla storia clinica, alla visita neurologica e agli eventuali esami prescritti dallo specialista.

• Segnali

  Formicolii, stanchezza o vista offuscata devono far pensare subito alla sclerosi multipla?

  No, presi singolarmente sono disturbi molto poco specifici. Un formicolio può dipendere dalla compressione di un nervo, la stanchezza da numerose condizioni e un disturbo visivo da problemi oculari che nulla hanno a che vedere con la sclerosi multipla.

  Un controllo medico diventa particolarmente opportuno quando compare un disturbo neurologico nuovo che persiste, si ripresenta oppure coinvolge funzioni come vista, forza, sensibilità, equilibrio o coordinazione. Un deficit neurologico improvviso e importante richiede invece una valutazione urgente, perché può dipendere anche da altre condizioni acute.

• Diagnosi

  Come si arriva alla diagnosi di sclerosi multipla?

  Non esiste un singolo test che, da solo, confermi sempre la malattia. Il percorso parte dalla visita neurologica e utilizza soprattutto la risonanza magnetica di cervello e midollo spinale per cercare lesioni con caratteristiche e distribuzione compatibili con la sclerosi multipla.

  In base al caso possono servire anche l’analisi del liquido cerebrospinale ottenuto con puntura lombare, esami del sangue, potenziali evocati e altri accertamenti. Una parte importante del percorso consiste nell’escludere malattie che possono produrre sintomi o immagini radiologiche simili.

• Terapie

  Esistono farmaci che rallentano la sclerosi multipla?

  Sì. Oggi sono disponibili numerose terapie modificanti la malattia. Questi trattamenti, indicati spesso con la sigla DMT, agiscono sul sistema immunitario e possono ridurre l’attività della sclerosi multipla, diminuire il numero delle ricadute e, in determinate forme e condizioni, rallentare l’accumulo della disabilità.

  La scelta dipende dal tipo e dall’attività della malattia, dall’età, dalle condizioni della persona e dal profilo di sicurezza del farmaco. I corticosteroidi possono invece abbreviare e attenuare alcune ricadute acute, mentre riabilitazione e terapie sintomatiche aiutano a gestire disturbi come spasticità, dolore, fatica e difficoltà motorie.

• Decorso

  La sclerosi multipla porta sempre a una grave disabilità?

  No. Il decorso può essere molto diverso da persona a persona. Alcune forme presentano ricadute intervallate da periodi di stabilità, altre mostrano una progressione più graduale. Anche velocità e quantità di disabilità accumulata nel tempo possono variare notevolmente.

  Le possibilità terapeutiche disponibili oggi permettono di controllare la malattia molto meglio rispetto al passato, soprattutto quando il trattamento appropriato inizia precocemente. Resta comunque impossibile prevedere con precisione l’evoluzione individuale, che richiede controlli neurologici e monitoraggio nel tempo.

Il biomarcatore che misura il danno nervoso

Nel sangue dei topi i ricercatori hanno seguito anche la catena leggera dei neurofilamenti, o NfL, una proteina che tende ad aumentare quando gli assoni vengono danneggiati. In neurologia viene utilizzata sempre più spesso per valutare l’entità della sofferenza del tessuto nervoso. Con il progredire della malattia sperimentale, i valori salivano. Nei topi trattati con K-9, invece, questa crescita risultava molto più contenuta.

Il dato aggiunge un riscontro biologico a quanto emerso dagli esami dei tessuti. La NfL misura però il danno neuroassonale e non permette, da sola, di stabilire se il tessuto si stia rigenerando oppure se il farmaco stia semplicemente proteggendo le fibre ancora vitali.

Dai topi all’uomo, il passaggio più difficile

Il vero banco di prova comincia adesso. L’EAE riproduce bene alcuni processi infiammatori e autoimmuni della sclerosi multipla, ma la malattia nell’uomo segue percorsi molto più variabili. Può procedere per ricadute e remissioni oppure avanzare progressivamente, colpire zone differenti del cervello e del midollo spinale e lasciare conseguenze molto diverse da paziente a paziente.

Conta anche quanto danno si è già accumulato. Una fibra nervosa infiammata o privata della mielina può conservare margini di recupero; un assone distrutto pone un problema completamente diverso. Età, durata della malattia e localizzazione delle lesioni complicano ulteriormente il passaggio dal laboratorio alla clinica.

I primi studi sull’uomo dovranno stabilire dose, durata del trattamento, sicurezza e capacità di K-9 di raggiungere i tessuti interessati. Poi verrà la prova che conta davvero per i pazienti: capire se il farmaco riesce a tradurre il risultato ottenuto negli animali in un miglioramento misurabile della disabilità, della vista o della capacità di movimento.

K-9 è già arrivato nell’uomo, ma per le malattie oculari

Kamuvudine-9 dispone già di una prima esperienza sperimentale nell’uomo, anche se fuori dalla neurologia. Il composto è entrato in studi clinici iniziali per alcune patologie oculari, tra cui l’edema maculare diabetico.

Parliamo ancora di sperimentazioni limitate, con pochi partecipanti e obiettivi concentrati soprattutto sulla sicurezza, sulla tollerabilità e sui primi segnali di attività del farmaco.

Questi studi possono comunque offrire informazioni preziose su dose, assorbimento e possibili effetti indesiderati. Per arrivare alla sclerosi multipla servirà però un programma clinico specifico, con pazienti, dosaggi e criteri di valutazione costruiti attorno a una malattia neurologica molto diversa da quelle oculari.

Un bersaglio nuovo per una malattia già molto trattata

Negli ultimi vent’anni la terapia della sclerosi multipla ha compiuto progressi notevoli. Oggi i neurologi possono scegliere tra numerosi farmaci capaci di ridurre l’attività infiammatoria, abbassare il numero delle ricadute e rallentare l’accumulo di disabilità in molti pazienti. Le difficoltà aumentano quando il sistema nervoso ha già subito un danno significativo. Proteggere gli assoni, favorire la rimielinizzazione e recuperare funzioni compromesse rappresentano per questo uno dei fronti più importanti della ricerca. È qui che K-9 potrebbe trovare spazio, se l’effetto osservato nei topi verrà confermato nell’uomo.

Prima serviranno studi clinici dedicati. Saranno quelli a stabilire se Kamuvudine-9 resterà un risultato di laboratorio oppure potrà aprire una nuova strada terapeutica per la sclerosi multipla.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.