Alzheimer, scoperto il meccanismo che protegge i neuroni

La variante APOE2 apre una nuova pista terapeutica per chi è più esposto, ma i risultati arrivano ancora da cellule e animali

LA NOTIZIA IN BREVE – Il Buck Institute for Research on Aging ha individuato un possibile meccanismo capace di ridurre il rischio di Alzheimer. Lo studio, pubblicato su Aging Cell, mostra che i neuroni con la variante genetica APOE2 accumulano meno danni al DNA e resistono meglio alla senescenza cellulare rispetto a quelli con APOE3 e APOE4.

La scoperta aiuta a spiegare perché APOE2 sia da tempo associata a una minore probabilità di sviluppare la malattia, mentre APOE4 rappresenta il principale fattore genetico comune per le forme a esordio tardivo. Nei test, le cellule APOE2 hanno attivato con maggiore efficacia i sistemi di riparazione del DNA e conservato meglio la struttura del nucleo.

Il dato più interessante riguarda i neuroni con APOE4: trattati con la proteina APOE2, hanno mostrato una riduzione di alcuni segnali di danno. Si apre così una possibile strada verso terapie capaci di imitarne l’effetto protettivo. La ricerca resta però preclinica, perché condotta su cellule umane coltivate in laboratorio e su modelli animali.

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L’APPROFONDIMENTO – Un team di scienziati del Buck Institute for Research on Aging potrebbe aver individuato un meccanismo naturale di protezione contro la malattia di Alzheimer. I risultati dello studio, pubblicato sulla rivista Aging Cell, mostrano che i neuroni portatori della variante genetica APOE2 accumulano meno danni al DNA e resistono meglio alla senescenza cellulare, uno dei processi associati all’invecchiamento cerebrale e alla neurodegenerazione.

Il risultato aiuta a spiegare il perché APOE2 sia da tempo collegata a un rischio più basso di sviluppare l’Alzheimer, mentre APOE4 rappresenta il principale fattore genetico comune per la forma a esordio tardivo. Nei test di laboratorio, i neuroni APOE2 hanno attivato con maggiore efficacia i sistemi di riparazione del DNA e conservato meglio la struttura interna del nucleo.

I ricercatori hanno inoltre osservato che la proteina APOE2 riduceva alcuni segnali di danno anche nei neuroni portatori di APOE4. La scoperta indica una possibile strada per sviluppare trattamenti capaci di riprodurne l’effetto protettivo, ma la ricerca resta preclinica: i risultati provengono da cellule umane coltivate in laboratorio e da modelli animali, non da pazienti.

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Perché due varianti dello stesso gene producono effetti così diversi?

APOE contiene le istruzioni per produrre l’apolipoproteina E, una proteina che trasporta colesterolo e altri lipidi e svolge diverse funzioni anche nel cervello. Le sue forme più comuni sono APOE2, APOE3 e APOE4. Differiscono soltanto per due amminoacidi, ma questa piccola variazione modifica profondamente il loro comportamento biologico. Ogni persona eredita due copie del gene, una da ciascun genitore. APOE3 è la forma più diffusa e viene normalmente utilizzata come termine di confronto. APOE4, invece, aumenta la probabilità di sviluppare l’Alzheimer dopo i 65 anni, soprattutto quando è presente in entrambe le copie.

APOE4 aumenta la probabilità di sviluppare l’Alzheimer, ma la sua presenza non rappresenta una condanna genetica. Molti portatori non si ammalano e numerosi pazienti con demenza non possiedono questa variante. Sul rischio incidono infatti anche l’età, la salute cardiovascolare, altri geni, l’ambiente e gli stili di vita.

APOE2 compare invece più raramente e segue una traiettoria opposta: gli studi di popolazione la associano a una maggiore longevità e a una frequenza più bassa della malattia. La relazione era conosciuta da tempo; ciò che mancava era una spiegazione convincente del meccanismo protettivo.

La ricerca, coordinata da Lisa M. Ellerby, suggerisce ora che una parte della risposta si trovi nel nucleo dei neuroni, dove APOE2 sembra favorire la manutenzione del DNA e impedire che le lesioni si accumulino fino a compromettere la cellula.

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Come è stato isolato l’effetto di APOE2

Confrontare i neuroni di persone diverse avrebbe reso difficile stabilire quali differenze dipendessero realmente da APOE. Per evitare questo problema, gli scienziati hanno lavorato con cellule staminali pluripotenti indotte, le cosiddette iPSC, geneticamente modificate.

Le linee cellulari utilizzate erano quasi identiche. A cambiare era soprattutto la versione del gene APOE introdotta dai ricercatori. In questo modo è stato possibile osservare separatamente il comportamento di APOE2, APOE3 e APOE4 senza confonderlo con le migliaia di altre varianti presenti nel patrimonio genetico di ciascun individuo.

Dalle cellule staminali sono stati ricavati neuroni GABAergici, che aiutano a frenare e regolare l’attività dei circuiti cerebrali, e neuroni glutamatergici, prevalentemente eccitatori. Il fatto che segnali coerenti siano comparsi in due popolazioni differenti ha rafforzato l’ipotesi di un effetto legato direttamente ad APOE2.

L’analisi dell’RNA su migliaia di cellule ha mostrato nei neuroni APOE2 una maggiore attività dei sistemi coinvolti nella risposta alle lesioni genetiche. Tra i geni più attivi figuravano molecole come BRCA1, CDK1, PLK1 e TOP2A, tutte collegate, con ruoli differenti, al controllo del DNA e alla stabilità del genoma.

Questa prima osservazione non bastava. Una cellula può attivare i propri sistemi di emergenza proprio perché ha subito molti danni. Il gruppo ha quindi misurato direttamente le rotture del DNA, utilizzando marcatori molecolari e il comet assay, un test nel quale i frammenti genetici formano una scia simile alla coda di una cometa.

Il confronto ha confermato che i neuroni APOE2 contenevano meno lesioni. Quelli con APOE4 mostravano invece più segnali di instabilità e un’attività genetica maggiormente associata ai processi osservati nella malattia di Alzheimer.

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Che cosa accade quando le cellule vengono danneggiate?

Per mettere alla prova la capacità di risposta dei neuroni, gli studiosi li hanno esposti a radiazioni ionizzanti e alla doxorubicina, un farmaco chemioterapico capace di provocare rotture nel DNA.

Si tratta di condizioni sperimentali molto più intense rispetto allo stress che si accumula lentamente nel cervello durante la vita. La loro funzione era però precisa: sottoporre tutte le cellule allo stesso danno e osservare quali riuscissero a conservarsi meglio.

Anche in questa situazione i neuroni APOE2 hanno mostrato livelli inferiori di p16 e CRYAB, due marcatori associati alla senescenza. La struttura del nucleo appariva inoltre meno alterata: i nucleoli erano più piccoli e la lamina nucleare, l’impalcatura che avvolge e sostiene il patrimonio genetico, risultava meglio conservata.

La senescenza assume nei neuroni caratteristiche particolari. Nelle altre cellule indica normalmente uno stato nel quale la divisione si arresta, mentre le cellule danneggiate rimangono attive e possono rilasciare sostanze infiammatorie. I neuroni maturi non si dividono quasi mai; gli studiosi parlano quindi di un fenotipo simile alla senescenza, riconoscibile attraverso cambiamenti molecolari, perdita di efficienza e alterazioni della struttura interna.

Il suo accumulo può peggiorare l’ambiente cerebrale e contribuire alla neurodegenerazione. Non sostituisce i meccanismi più noti dell’Alzheimer, come i depositi di beta-amiloide e le alterazioni della proteina tau, ma potrebbe affiancarli. APOE2 sembra intervenire proprio in questa zona di confine, aiutando i neuroni a tollerare meglio i danni che si accumulano con l’età.

La protezione può essere trasferita ai neuroni con APOE4?

È il passaggio più interessante in prospettiva terapeutica. I ricercatori hanno aggiunto una versione ricombinante della proteina APOE2 ai neuroni geneticamente portatori di APOE4 e li hanno successivamente esposti alle radiazioni.

Le cellule trattate hanno mostrato una riduzione di alcuni segnali legati alle rotture del DNA. L’effetto suggerisce che la protezione non dipenda soltanto dall’avere ereditato APOE2 alla nascita: almeno una parte potrebbe essere riprodotta dall’esterno, somministrando la proteina o intervenendo sulle stesse vie molecolari.

L’ipotesi apre più possibilità. Si potrebbero sviluppare composti capaci di imitare APOE2, farmaci che rafforzino i sistemi di riparazione oppure trattamenti rivolti alle cellule che hanno già assunto caratteristiche senescenti.

Tra l’esperimento e una terapia, tuttavia, mancano ancora diversi passaggi. Occorre individuare quale porzione della proteina produca l’effetto, capire come agisca e trovare il modo di farla arrivare nelle regioni cerebrali interessate. Bisognerà inoltre evitare interferenze con le altre funzioni di APOE, a cominciare dal trasporto dei lipidi.

Che cosa hanno aggiunto gli esperimenti sui topi?

Il gruppo ha cercato una conferma nel cervello di topi modificati per produrre le varianti umane di APOE. Nell’ippocampo degli animali APOE2 sono comparsi diversi segnali compatibili con una migliore conservazione del nucleo e della cromatina, il materiale nel quale è organizzato il DNA.

L’ippocampo svolge un ruolo centrale nella memoria ed è tra le prime aree colpite dall’Alzheimer. Il risultato dà quindi maggiore consistenza alle osservazioni compiute sulle cellule, ma il numero di animali analizzati era ridotto.

Soprattutto, lo studio non ha dimostrato che i topi APOE2 ricordassero meglio, conservassero più a lungo le proprie capacità o sviluppassero meno placche amiloidi. Gli esperimenti descrivono una protezione molecolare, non ancora un beneficio cognitivo.

Quanto siamo lontani da un trattamento?

La ricerca del Buck Institute identifica un possibile bersaglio, non una cura. I neuroni coltivati in laboratorio non ricostruiscono la complessità del cervello umano, dove cellule nervose, microglia, astrociti, vasi sanguigni e sistema immunitario interagiscono continuamente.

Anche le lesioni prodotte con radiazioni e doxorubicina sono diverse dal deterioramento lento e multifattoriale che precede la demenza. Rimane poi da chiarire come la riparazione del DNA si colleghi all’accumulo di amiloide, alla proteina tau e alla progressiva perdita delle funzioni cognitive.

Gli autori dovranno verificare il meccanismo in modelli più vicini alla malattia umana e stabilire se la riduzione del danno genetico produca davvero un miglioramento della memoria e dell’autonomia. Solo dopo potranno essere valutati sicurezza, dosaggio e possibili sperimentazioni cliniche. Lo studio non modifica neppure l’interpretazione dei test genetici. APOE4 indica una maggiore probabilità, non la certezza di sviluppare l’Alzheimer; APOE2 offre una protezione statistica, non un’immunità.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.