Lo studio dell’Università di Birmingham ha bloccato il recettore P2X7 direttamente su frammenti vitali di cervello umano
LA NOTIZIA IN BREVE – Un recettore coinvolto nei processi di neuroinfiammazione associati anche all’Alzheimer può essere bloccato farmacologicamente nel tessuto cerebrale umano. Si tratta di P2X7, bersaglio del composto sperimentale JNJ-54175446, che nello studio dell’Università di Birmingham pubblicato su Brain ha ridotto il rilascio di citochine infiammatorie come IL-1β.
La ricerca è stata condotta su cellule immunitarie umane e su frammenti di cervello mantenuti vitali dopo interventi neurochirurgici. L’interesse per l’Alzheimer deriva anche da studi precedenti che hanno rilevato livelli più elevati di P2X7 nell’ippocampo e nella corteccia entorinale, aree colpite precocemente dalla malattia, con associazioni a beta-amiloide e tau patologica. JNJ-54175446 è stato sperimentato sull’uomo in altri contesti. Ora serviranno studi clinici per capire se il blocco di P2X7 possa incidere davvero sulla progressione delle malattie neurodegenerative.
Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento
L’APPROFONDIMENTO – Un farmaco sperimentale denominato JNJ-54175446 è stato in grado di ridurre, nel tessuto cerebrale umano, il rilascio di molecole infiammatorie coinvolte nei processi di neuroinfiammazione associati anche all’Alzheimer. Il risultato arriva da uno studio guidato dall’Università di Birmingham e pubblicato sulla rivista Brain, nel quale i ricercatori hanno lavorato non soltanto su cellule coltivate in laboratorio, ma anche su frammenti di cervello prelevati durante interventi neurochirurgici e mantenuti vitali per osservare direttamente la risposta del tessuto umano.
Il bersaglio di JNJ-54175446 è il recettore P2X7, presente sulle cellule immunitarie del sistema nervoso centrale. Quando una cellula viene danneggiata libera nell’ambiente circostante grandi quantità di ATP, molecola conosciuta soprattutto per il suo ruolo energetico ma capace, all’esterno della cellula, di agire come segnale di pericolo. P2X7 intercetta questo segnale e contribuisce ad attivare una cascata che porta al rilascio di citochine pro-infiammatorie.
Tra queste figurano interleuchina-1 beta (IL-1β) e interleuchina-18 (IL-18). La loro produzione fa parte della normale risposta immunitaria, mentre un’attivazione prolungata dei circuiti che le controllano può contribuire al danno del tessuto nervoso osservato in diverse patologie neurologiche.
Il ruolo delle microglia
Una parte del meccanismo coinvolge le microglia, cellule immunitarie residenti nel cervello che sorvegliano l’ambiente circostante, eliminano residui cellulari e reagiscono a lesioni e infezioni.
La ricerca sulle microglia umane presenta una difficoltà tecnica: dopo l’estrazione dal cervello, queste cellule modificano rapidamente alcune delle caratteristiche che possiedono nel loro ambiente originario. Il gruppo coordinato dal professor Nicholas Barnes ha utilizzato perciò anche monociti prelevati dal sangue periferico e trasformati in cellule con proprietà simili a quelle delle microglia.
I ricercatori hanno testato tre antagonisti di P2X7: A-804598, JNJ-54175446 e JNJ-55308942. Dopo aver indotto sperimentalmente la risposta infiammatoria, hanno misurato la produzione delle citochine e osservato una riduzione di IL-1β e IL-18 proporzionale alla concentrazione dei composti utilizzati. Gli stessi meccanismi sono stati poi studiati su campioni cerebrali provenienti da interventi neurochirurgici.
Frammenti di cervello mantenuti vitali dopo l’intervento
I campioni sono stati ottenuti durante procedure eseguite al Queen Elizabeth Hospital di Birmingham. Il materiale asportato è stato conservato in condizioni che permettevano alle cellule di rimanere vitali e di rispondere agli stimoli somministrati in laboratorio.
L’attivazione di P2X7 ha aumentato il rilascio di IL-1β e di altri mediatori infiammatori. La somministrazione degli antagonisti ha ridotto la risposta.
Su JNJ-54175446 si è concentrata una parte specifica degli esperimenti perché la molecola è stata sviluppata per attraversare la barriera emato-encefalica, la struttura che regola il passaggio delle sostanze dal sangue al sistema nervoso centrale.
La caratterizzazione della risposta infiammatoria ha coinvolto tessuti provenienti complessivamente da 15 donatori. Gli esperimenti mirati con JNJ-54175446 sono stati condotti su un gruppo più ristretto di campioni e hanno mostrato una diminuzione del rilascio di IL-1β dopo l’attivazione di P2X7, con effetti legati alla concentrazione del farmaco.
L’utilizzo di frammenti vitali conserva diversi tipi cellulari e parte delle loro interazioni, condizioni che una coltura composta da un solo tipo di cellula riproduce con maggiore difficoltà.
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Il collegamento con l’Alzheimer
Nell’Alzheimer, all’accumulo di beta-amiloide e alle alterazioni della proteina tau si accompagna una modificazione dell’attività immunitaria cerebrale. Le microglia cambiano comportamento nelle aree interessate dalla neurodegenerazione e alcuni dei segnali prodotti possono mantenere attivi processi infiammatori per periodi prolungati.
Uno studio pubblicato su Alzheimer’s Research & Therapy ha analizzato tessuto cerebrale post mortem di 42 persone con Alzheimer e 35 controlli, rilevando livelli più elevati di P2X7 nell’ippocampo e nella corteccia entorinale dei pazienti. Entrambe le regioni partecipano ai circuiti della memoria e vengono colpite precocemente durante la malattia.
La quantità del recettore risultava associata anche all’accumulo di beta-amiloide, alla presenza di tau fosforilata e alla gravità delle alterazioni neuropatologiche.
Questi dati spiegano l’interesse verso un composto capace di inibire P2X7. Per stabilire un eventuale effetto terapeutico sull’Alzheimer serviranno sperimentazioni specifiche sui pazienti, con misurazioni della progressione cognitiva e dei biomarcatori della malattia. Lo studio pubblicato su Brain ha esaminato la risposta infiammatoria di cellule e campioni cerebrali, senza trattare persone affette da demenza.
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JNJ-54175446 è già stato somministrato all’uomo
La molecola dispone già di dati derivati da precedenti sperimentazioni cliniche. JNJ-54175446 è stato studiato per definirne farmacocinetica, tollerabilità e capacità di raggiungere il sistema nervoso centrale ed è stato valutato anche nell’ambito della depressione maggiore, altro settore nel quale viene indagato il contributo dei processi infiammatori.
Un eventuale sviluppo per le malattie neurodegenerative partirebbe quindi da informazioni già raccolte sull’esposizione umana al composto. Gli studi dedicati all’Alzheimer dovrebbero stabilire dosaggio, durata della terapia, sicurezza dell’impiego prolungato e criteri per individuare i pazienti più adatti al trattamento.
L’impiego di una molecola già sviluppata per esplorare nuove indicazioni terapeutiche viene definito drug repurposing e può ridurre alcuni dei passaggi preliminari richiesti nello sviluppo di un nuovo farmaco.
Il trauma cranico tra le applicazioni studiate
Il trauma cranico rappresenta uno dei principali ambiti ai quali guarda il gruppo di Birmingham. Dopo l’impatto, le cellule danneggiate rilasciano ATP e altri segnali che attivano la risposta immunitaria; nelle ore e nei giorni successivi possono comparire edema, alterazioni metaboliche e processi infiammatori capaci di estendere la lesione.
P2X7 partecipa a questa fase attraverso la produzione di citochine e altri mediatori. La sua inibizione viene studiata come possibile intervento sul danno secondario, cioè sulla parte della lesione che continua a svilupparsi dopo il trauma iniziale.
Gli autori indicano lo stesso recettore come possibile oggetto di ricerca in altre condizioni nelle quali è documentata una componente neuroinfiammatoria, tra cui Parkinson, sclerosi multipla, epilessia e malattie del motoneurone. P2X7 viene studiato anche in relazione a depressione e schizofrenia, con meccanismi e peso biologico differenti per ciascuna patologia.
Quanto si può ridurre l’infiammazione
La futura applicazione clinica dovrà tenere conto delle molte funzioni svolte dalle microglia. Queste cellule rimuovono materiale danneggiato, partecipano alla riparazione dei tessuti, intervengono contro le infezioni e modificano continuamente la propria attività in risposta all’ambiente circostante.
La sperimentazione dovrà quindi stabilire dose, durata e momento del trattamento. Le condizioni cambiano molto tra un trauma, nel quale la risposta infiammatoria si sviluppa rapidamente dopo una lesione, e una malattia neurodegenerativa che evolve per anni.
Nell’Alzheimer i processi patologici precedono di molto la comparsa della demenza clinicamente evidente. L’efficacia di un intervento sulla neuroinfiammazione potrebbe quindi dipendere anche dallo stadio della malattia nel quale viene iniziata la terapia.
Dai campioni cerebrali alla sperimentazione clinica
I prossimi studi dovranno stabilire se la riduzione dei mediatori infiammatori osservata in laboratorio produca effetti misurabili nei pazienti. Per l’Alzheimer i parametri comprenderanno andamento delle capacità cognitive, biomarcatori della neurodegenerazione, autonomia nelle attività quotidiane e sicurezza nel lungo periodo. Nel trauma cranico potranno invece essere valutati il danno neurologico secondario e il recupero funzionale dopo la lesione.
La ricerca di Birmingham ha individuato nel tessuto cerebrale umano una risposta farmacologica a JNJ-54175446. Il passaggio successivo riguarda l’effetto clinico: capire se l’inibizione di P2X7 riesca a modificare l’evoluzione delle patologie nelle quali la neuroinfiammazione contribuisce al danno neurologico.
Link e fonti
Studi scientifici e registri clinici utilizzati per verificare il ruolo del recettore P2X7, gli esperimenti sul tessuto cerebrale umano e le precedenti sperimentazioni di JNJ-54175446.
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Studio scientifico
P2X7 receptor-mediated IL-1β release by human brain tissue: the impact of CNS-penetrant potential therapeutics
È lo studio originale alla base della notizia. I ricercatori hanno utilizzato microglia derivate da monociti umani e frammenti vitali di tessuto cerebrale ottenuti durante interventi neurochirurgici, verificando che gli antagonisti di P2X7 riducono il rilascio di IL-1β e IL-18. Documenta anche gli esperimenti con antagonisti capaci di raggiungere il sistema nervoso centrale.
Consulta lo studio -
Studio scientifico
Increased levels of GFAP and purinergic P2X7 receptor in Alzheimer’s disease brain are associated with Aβ, tau pathologies and synaptic loss
Studio su tessuto cerebrale post mortem di 42 persone con Alzheimer e 35 controlli. Ha rilevato livelli maggiori di P2X7 nell’ippocampo e nella corteccia entorinale dei pazienti, con associazioni con beta-amiloide, tau fosforilata e stadio neuropatologico di Braak. È la fonte principale per il collegamento tra P2X7 e Alzheimer citato nell’approfondimento.
Consulta lo studio -
Sperimentazione clinica
Clinical pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of JNJ-54175446, a brain permeable P2X7 antagonist, in a randomised single-ascending dose study in healthy participants
Primo studio sull’uomo di JNJ-54175446, condotto su volontari sani. La ricerca ha valutato sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica e ha confermato il passaggio del composto nel sistema nervoso centrale attraverso la misurazione nel liquido cerebrospinale.
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Studio clinico
Characterization of the central nervous system penetrant and selective purine P2X7 receptor antagonist JNJ-54175446 in patients with major depressive disorder
Studio randomizzato e controllato con placebo condotto su 69 pazienti con disturbo depressivo maggiore. Documenta l’impiego di JNJ-54175446 nell’uomo per più giorni e fornisce dati sulla sicurezza, sulla farmacocinetica e sull’inibizione del recettore P2X7 in un contesto clinico.
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Registro clinico
A randomised, placebo-controlled, double-blind trial of JNJ-54175446 in people with major depressive disorder
Registro europeo dei risultati dello studio EudraCT 2018-001884-21, dedicato all’antagonista P2X7 JNJ-54175446 in persone con depressione maggiore. Consente di verificare direttamente il precedente sviluppo clinico della molecola e i dati registrati per la sperimentazione.
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Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
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