Nei topi i macrofagi immunosoppressivi calano del 63% e il segnale CXCL9 quadruplica: la crescita tumorale rallenta, ma la ricerca è ancora preclinica
LA NOTIZIA IN BREVE – Nanoparticelle lipidiche capaci di entrare nei macrofagi presenti nel tumore e cambiarne il comportamento. È la strategia messa a punto da un gruppo della Adelaide University, che ha combinato mRNA e Resiquimod per rendere il microambiente tumorale più favorevole all’attacco del sistema immunitario. Nei topi, la quota di macrofagi immunosoppressivi è diminuita di circa il 63%, mentre i livelli di CXCL9, la molecola che richiama i linfociti T, sono aumentati di circa quattro volte.
La risposta immunitaria è risultata più intensa, con un aumento dei linfociti T CD8+ all’interno della massa tumorale. L’effetto sulla crescita del tumore è stato però più contenuto: le masse hanno rallentato, senza scomparire. Anche l’associazione con farmaci anti PD-L1 e CTLA-4 ha rafforzato alcuni segnali immunitari, senza ottenere un ulteriore rallentamento della crescita tumorale. Lo studio, pubblicato su Science Advances, resta per ora preclinico e riguarda esclusivamente modelli animali.
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L’APPROFONDIMENTO – Un gruppo di ricercatori della Adelaide University ha sviluppato delle speciali nanoparticelle lipidiche capaci di entrare nei macrofagi presenti all’interno del tumore e modificarne il comportamento. Il sistema, hanno evidenziato gli scienziati, trasporta un mRNA che induce la produzione di CXCL9, molecola che richiama i linfociti T, insieme a Resiquimod, un composto utilizzato per riattivare la risposta immunitaria. Nei topi la quota di macrofagi immunosoppressivi è diminuita di oltre il 60%, mentre i livelli di CXCL9 sono aumentati di circa quattro volte. Più linfociti T CD8+ sono riusciti così a raggiungere la massa tumorale. Il tumore ha rallentato la crescita, senza però regredire completamente. Lo studio, coordinato da Chunxia Zhao, è stato pubblicato sulle pagine della rivista Science Advances.
Così i macrofagi finiscono per proteggere il tumore
Il bersaglio scelto dai ricercatori è una popolazione di cellule immunitarie molto presente nei tumori solidi: i macrofagi associati al tumore, anche detti TAM. In condizioni normali i macrofagi partecipano alla risposta dell’organismo contro infezioni e cellule danneggiate. All’interno di molti tumori, però, una parte di queste cellule cambia funzione. Può contribuire a spegnere la risposta immunitaria, limitare l’attività dei linfociti T e creare condizioni favorevoli alla crescita della massa tumorale.
Il gruppo australiano ha provato a sfruttare proprio queste cellule, trasformandole da alleate involontarie del tumore in strumenti capaci di richiamare altre componenti del sistema immunitario. Per raggiungerle, le nanoparticelle sono state rivestite con un anticorpo diretto contro TREM2, proteina espressa da alcune popolazioni di macrofagi tumorali. Una volta intercettata la cellula bersaglio, la particella viene assorbita e libera il proprio carico.
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Un messaggio genetico e un attivatore immunitario nella stessa particella
Il principio è simile, sul piano tecnologico, a quello delle nanoparticelle lipidiche diventate familiari con i vaccini a mRNA contro il Covid-19. Qui però cambiano completamente contenuto e destinazione.
La nanoparticella trasporta due elementi. Il primo è un mRNA che induce il macrofago a produrre CXCL9, una chemochina che funziona come segnale di richiamo per i linfociti T CD8+, tra le cellule più importanti nella risposta contro il cancro. Il secondo è Resiquimod, chiamato anche R848. La molecola stimola recettori dell’immunità innata e contribuisce a modificare il comportamento del macrofago.
I ricercatori puntavano a cambiare dall’interno una cellula già presente nel tumore e usarla per rendere l’ambiente circostante più favorevole all’arrivo delle cellule immunitarie capaci di attaccare il cancro.
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Nei topi CXCL9 aumenta di quattro volte
Nel modello murino di tumore mammario la quota di macrofagi con caratteristiche immunosoppressive si è ridotta di circa il 63%. Contemporaneamente, la quantità di CXCL9 rilevata nel tumore è aumentata di circa quattro volte. Sono aumentati anche i linfociti T CD8+ presenti nella massa tumorale e diversi indicatori hanno mostrato una loro maggiore attività.
L’effetto sul tumore, però, è stato meno spettacolare di quello osservato sul sistema immunitario. La crescita è rallentata, ma le masse tumorali non sono scomparse. La tecnologia riesce a cambiare in modo evidente il microambiente immunitario del tumore, mentre l’effetto finale sulla malattia resta più contenuto.
Più risposta immunitaria, ma la combinazione non blocca il tumore
I ricercatori hanno provato anche ad associare le nanoparticelle a farmaci che agiscono sui checkpoint immunitari PD-L1 e CTLA-4, bersagli già utilizzati nelle moderne immunoterapie oncologiche. La combinazione ha ulteriormente modificato la risposta immunitaria. Sono aumentate le cellule T con attività antitumorale e le cellule T della memoria centrale, coinvolte nella capacità del sistema immunitario di mantenere una risposta nel tempo. Questo incremento, però, non ha prodotto un ulteriore rallentamento della crescita tumorale rispetto al trattamento con le sole nanoparticelle. Il passaggio dall’attivazione del sistema immunitario al controllo effettivo del tumore resta quindi il punto da risolvere.
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Per i pazienti è ancora presto
Gli esperimenti sono stati eseguiti sui topi. Non esistono ancora dati sull’efficacia di questa specifica strategia nei pazienti e la sicurezza dovrà essere valutata con studi più estesi. Nel modello animale il trattamento è stato complessivamente tollerato, senza importanti variazioni di peso e senza danni evidenti nella maggior parte degli organi analizzati. Nella milza sono stati comunque osservati segni di maggiore attività ematopoietica e linfatica, un elemento che dovrà essere approfondito.
Anche il bersaglio scelto, TREM2, potrebbe non comportarsi allo stesso modo in tutti i tumori e in tutti i pazienti. I tumori umani hanno microambienti molto più variabili rispetto ai modelli sperimentali e questa differenza può cambiare radicalmente l’efficacia di una terapia.
Link utili e fonti
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Studio scientifico
Nanoparticelle a mRNA per riprogrammare i macrofagi tumorali
Lo studio originale descrive nanoparticelle lipidiche progettate per raggiungere i macrofagi associati al tumore, trasportando mRNA per CXCL9 e Resiquimod. Nei modelli murini la strategia modifica il microambiente immunitario e aumenta l’infiltrazione dei linfociti T CD8+.
Consulta lo studio originale → -
Università
Smart nanoparticles help the immune system better attack tumours
La Adelaide University presenta i risultati del gruppo coordinato da Chunxia Zhao e spiega il funzionamento delle nanoparticelle, il ruolo dei macrofagi tumorali e i possibili sviluppi della tecnologia nell’immunoterapia dei tumori solidi.
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Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
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