Tumori, «una singola mutazione non basta». Trovati biomarcatori “invisibili”: l’intervista al professor Caravagna

Lo studio su Nature Genetics analizza oltre 60.000 campioni e apre nuove prospettive per stimare prognosi e diffusione metastatica

A cura di Roberto Zonca

LA NOTIZIA IN BREVE – Il DNA di un tumore racconta più di quanto emerga dalla semplice distinzione tra gene mutato e non mutato. Nell’intervista, Giulio Caravagna spiega come INCOMMON misuri il “dosaggio mutazionale”, cioè il rapporto tra le copie mutate e quelle complessive di un gene. L’analisi di oltre 60.000 campioni ha individuato 46 indicatori associati alla sopravvivenza, 13 dei quali non rilevabili con i modelli tradizionali, oltre a segnali collegati alla capacità del cancro di diffondersi e raggiungere organi specifici. Lo stesso gene può inoltre assumere un significato diverso a seconda dell’organo colpito e del suo dosaggio. Il metodo, disponibile gratuitamente come software open source, potrebbe valorizzare dati genomici già raccolti nei centri oncologici senza richiedere necessariamente nuovi esami. L’applicazione sui pazienti, però, non è immediata: occorrono conferme prospettiche e studi che mettano in relazione questi risultati con la risposta a terapie mirate, immunoterapia e chemioterapia.

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L’INTERVISTA – Un nuovo metodo di analisi del DNA tumorale ha fatto emergere segnali che i test molecolari tradizionali tendevano a lasciare sullo sfondo. Lo studio, coordinato dall’Università di Trieste e pubblicato su Nature Genetics, ha esaminato oltre 60.000 campioni, 39 tipi di tumore e più di 500.000 mutazioni attraverso INCOMMON, un software open source capace di stimare quante copie mutate di un gene siano presenti nelle cellule cancerose.

Il cosiddetto dosaggio mutazionale ha permesso di individuare 46 biomarcatori associati alla sopravvivenza; 13 di questi non sarebbero emersi con la semplice distinzione tra gene mutato e non mutato. I ricercatori hanno inoltre rilevato 26 segnali legati alle metastasi e altri 20 associati alla diffusione verso organi specifici. Il risultato apre una prospettiva concreta per l’oncologia di precisione: ottenere più informazioni dai dati già raccolti nella pratica clinica. Prima di orientare prognosi e terapie, però, il metodo dovrà essere validato su nuovi gruppi di pazienti e integrato con dati sui trattamenti. Abbiamo parlato della scoperta, dei suoi limiti e delle possibili ricadute cliniche con uno dei coordinatori dello studio, il professor Giulio Caravagna dell’Università di Trieste, nonché responsabile del Cancer Data Science Laboratory e titolare di un Bridge Grant di Fondazione AIRC focalizzato sull’utilizzo dell’Intelligenza Artificiale per l’analisi del genotipo e del fenotipo tumorale durante la terapia.

Perché due tumori con la stessa mutazione hanno andamento diverso

Una singola mutazione non basta per capire come si comporterà il tumore. È importante anche sapere quante copie del gene nella cellula sono mutate. Pensate alla differenza tra avere solo una chiave rotta in un mazzo, oppure aver perso tutte le chiavi buone: il risultato cambia molto. Il “dosaggio mutazionale” serve proprio a misurare questo aspetto e, nel nostro studio, si è dimostrato legato a prognosi diverse anche con la stessa mutazione.

I biomarcatori più affidabili tra i 46

I biomarcatori più affidabili sono quelli che confermano ciò che già si sospettava nella pratica clinica (eg KRAS, BRAF, PIK3CA etc). I loro segnali sono coerenti, forti e sono stati osservati su migliaia di pazienti. Altri biomarcatori, invece, dovranno essere confermati da altri gruppi prima di poterli considerare completamente affidabili. Del resto la verifica in molteplici coorti è la procedura canonica per arrivare a delle conclusioni incontrovertibili.

I 13 biomarcatori “invisibili” – già utili o è ancora presto?

Siamo ancora nella fase di scoperta, non ancora pronti per l’uso clinico. Questi segnali sono reali e sono stati individuati solo grazie al dosaggio, non con il metodo classico “mutato/non mutato”. Tuttavia, derivano da un’analisi retrospettiva su dati già raccolti. Prima di poterli usare per prendere decisioni sui pazienti, servirebbe, per esempio, una validazione prospettica, cioè testarli su nuovi pazienti seguiti nel tempo proprio per questo scopo.

Lo stesso gene si comporta diversamente da un organo all’altro?

Sì, ed è uno degli aspetti più interessanti e coerenti con il fatto che i tumori di organi diversi coinvolgono cellule d’origine distinte. Un esempio chiaro è il celebre oncogene KRAS, che ha un comportamento distinto in tumori diversi, a seconda del suo dosaggio.

Quanto sono forti i segnali sulle metastasi?

Abbiamo ritrovato lo stesso pattern, nella stessa direzione, in gruppi di pazienti indipendenti, e questo è un buon segno di robustezza. Tuttavia, si tratta ancora di tendenze statistiche su grandi numeri, non di uno strumento che possa dire a un singolo paziente dove il suo tumore formerà metastasi.

Il limite principale dello studio

Questo studio è stato condotto su dati già raccolti in passato (retrospettivo), quindi il prossimo passo necessario è verificare questi segnali seguendo nuovi pazienti nel tempo. Inoltre, il metodo attuale presenta ancora alcune assunzioni che potrebbero risultare imprecise in alcuni contesti, quindi c’è ancora spazio per lo sviluppo del metodo di analisi.

Cosa servirebbe per usarlo in ospedale

Il vantaggio principale è che non serve nessun nuovo esame: INCOMMON utilizza i dati che i test genetici già eseguiti in ospedale producono normalmente. Quindi quello che manca, dopo una validazione prospettica, sarebbe l’integrazione nei sistemi informatici che già gestiscono questi test, e linee guida condivise su come interpretare il dosaggio nella pratica clinica.

Cosa manca per passare dalla prognosi alla scelta del farmaco

Oggi sappiamo che il dosaggio è collegato all’andamento della malattia, ma non ancora a come un paziente risponde a un farmaco specifico. Servirebbero studi che mettano insieme il dosaggio mutazionale con i dati di risposta alle terapie, come la terapia mirata, l’immunoterapia e la chemioterapia, cosa che questo studio non aveva a disposizione.

Il rischio di leggere troppo nei dati, e come evitarlo

Sì, il rischio esiste: più si suddivide l’analisi in sottogruppi piccoli, più aumenta la possibilità di trovare per caso un segnale che poi non si conferma. Per questo abbiamo imposto soglie minime di pazienti per ogni gruppo analizzato, corretto tutti i risultati per i confronti multipli e, soprattutto, validato i segnali principali su database indipendenti. Sono comunque risultati da interpretare con cautela finché non arriva una conferma prospettica.

La prima applicazione concreta nel breve termine

Non ci sarà un cambiamento immediato nella pratica clinica quotidiana, ma questo tipo di analisi potrebbe essere usato negli studi di ricerca clinica, ad esempio nella selezione dei pazienti in quei contesti dove il segnale che abbiamo identificato è già più forte. Il software è open source e disponibile online gratuitamente, quindi altri gruppi di ricerca possono già iniziare a testarlo sui propri dati.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.