A cinque anni, la combinazione con pembrolizumab riduce del 49% il rischio di recidiva o morte e apre la strada a terapie costruite sul profilo genetico del singolo tumore
LA NOTIZIA IN BREVE – Il vaccino personalizzato a mRNA contro il melanoma mantiene il beneficio anche a cinque anni. Nello studio di Fase 2b KEYNOTE-942, la combinazione tra intismeran e pembrolizumab ha ridotto del 49% il rischio relativo di recidiva o morte e del 59% quello di metastasi a distanza rispetto alla sola immunoterapia. Il 68,8% dei pazienti trattati con entrambe le terapie risultava libero da malattia, contro il 49,1% del gruppo di controllo. «Non è più soltanto una promessa teorica», spiega l’oncologo Paolo Ascierto, intervistato grazie alla collaborazione di Fondazione AIRC.
Il vaccino viene costruito analizzando le mutazioni del tumore di ogni paziente e selezionando i neoantigeni da mostrare al sistema immunitario: pembrolizumab riattiva i linfociti, mentre l’mRNA fornisce loro l’identikit delle cellule da colpire. La terapia resta sperimentale e dovrà essere confermata dallo studio internazionale di Fase 3 INTerpath-001. Se i risultati saranno positivi, il melanoma potrebbe entrare in una nuova fase dell’oncologia di precisione, con trattamenti progettati sul profilo genetico del singolo tumore.
Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento:
L’INTERVISTA INTEGRALE – Il vaccino personalizzato a mRNA contro il melanoma mantiene i suoi effetti anche a cinque anni dal trattamento. I risultati dello studio di Fase 2b KEYNOTE-942, presentati al congresso ASCO di Chicago e pubblicati sul Journal of Clinical Oncology, mostrano che la combinazione tra intismeran e l’immunoterapia con pembrolizumab riduce del 49% il rischio di recidiva o morte rispetto alla sola immunoterapia nei pazienti operati per un melanoma ad alto rischio.
Tra i 157 partecipanti, il 68,8% di chi ha ricevuto entrambe le terapie risultava libero da malattia a cinque anni, contro il 49,1% del gruppo trattato soltanto con pembrolizumab. La combinazione ha inoltre ridotto del 59% il rischio di metastasi a distanza, mentre la sopravvivenza a cinque anni ha raggiunto il 92,2%, rispetto al 71,3% del gruppo di controllo. Il vaccino viene costruito sul singolo tumore, selezionando fino a 34 neoantigeni per fornire ai linfociti T l’identikit delle cellule da colpire.
Per capire il valore clinico di questi risultati e quali passaggi separano ancora il vaccino dalla pratica oncologica, abbiamo intervistato, grazie alla collaborazione di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, Paolo Ascierto, tra i maggiori esperti di melanoma e immunoterapia dei tumori a livello nazionale e internazionale. La sua attività clinica e scientifica si concentra sullo sviluppo di terapie capaci di attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Ascierto dirige l’Unità di Melanoma, Immunoterapia oncologica e Terapie innovative dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione “G. Pascale” di Napoli ed è presidente della Fondazione Melanoma.
Quando parliamo di vaccini a mRNA contro il cancro, di che cosa stiamo parlando esattamente? Perché questi prodotti vengono chiamati “vaccini” pur essendo terapie rivolte a persone che hanno già avuto un tumore?
Li chiamiamo vaccini perché hanno lo stesso obiettivo immunologico dei vaccini tradizionali: insegnare al sistema immunitario a riconoscere un bersaglio. La differenza è che, in questo caso, non devono prevenire un’infezione, ma aiutare l’organismo a riconoscere e distruggere cellule tumorali eventualmente rimaste dopo l’intervento chirurgico.
Si tratta quindi di vaccini terapeutici, non preventivi. Nel caso di intismeran autogene, precedentemente denominato mRNA-4157 o V940, il vaccino viene costruito sulle caratteristiche genetiche del tumore di ogni singolo paziente. L’mRNA porta alle cellule le istruzioni per produrre alcuni frammenti caratteristici del tumore, i cosiddetti neoantigeni, contro i quali il sistema immunitario può sviluppare una risposta mirata.
Nel caso del melanoma, che cosa cambia con un vaccino personalizzato a mRNA rispetto all’immunoterapia standard? In che modo il vaccino costruito sui neoantigeni del singolo tumore aiuta il sistema immunitario a riconoscere meglio le cellule maligne residue?
L’immunoterapia con pembrolizumab toglie un freno al sistema immunitario, permettendo ai linfociti di tornare ad attaccare il tumore. Il vaccino personalizzato compie un’azione complementare: indica al sistema immunitario quali bersagli specifici deve cercare.
Possiamo usare un’immagine semplice. Pembrolizumab riattiva l’esercito, mentre il vaccino gli consegna l’identikit del nemico. Analizzando le mutazioni presenti nel tumore, vengono selezionati i neoantigeni che hanno maggiori probabilità di essere riconosciuti dal sistema immunitario. Il vaccino può così ampliare e rendere più precisa la risposta dei linfociti contro eventuali cellule tumorali residue, comprese quelle microscopiche che non vediamo con gli esami radiologici ma che potrebbero provocare una recidiva.
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I dati presentati su KEYNOTE-942 indicano una riduzione del 49% del rischio di recidiva o morte. Come va interpretato questo dato? Significa che il paziente dimezza il rischio individuale oppure che lo studio ha osservato una riduzione relativa rispetto al gruppo trattato con il solo pembrolizumab?
È importante chiarire questo punto. Il 49% rappresenta una riduzione relativa del rischio osservata nello studio rispetto al trattamento con il solo pembrolizumab. Non significa che ogni singolo paziente dimezzi automaticamente il proprio rischio personale.
Il rischio individuale dipende infatti da molti elementi: stadio della malattia, caratteristiche biologiche del melanoma, presenza di interessamento linfonodale e condizioni del paziente. Il dato ci dice che, nel confronto tra i due gruppi dello studio, la combinazione ha ridotto di circa la metà la probabilità nel tempo di osservare una recidiva o un decesso. È un risultato clinicamente molto importante, ma deve essere interpretato insieme ai valori assoluti e confermato nello studio di fase 3.
Dopo cinque anni, quasi il 69% dei pazienti trattati con la combinazione vaccino più pembrolizumab risulta libero da malattia, contro circa il 49% del gruppo con sola immunoterapia. Quanto è rilevante questo dato nella storia recente della cura del melanoma?
È un dato molto rilevante perché mostra una differenza assoluta di circa venti punti percentuali a cinque anni. Non stiamo quindi parlando soltanto di un miglioramento statistico, ma di una quota sostanzialmente maggiore di pazienti che rimane libera dalla malattia nel lungo periodo.
Ancora più importante è il segnale sulla riduzione delle metastasi a distanza, perché la sopravvivenza libera da metastasi a distanza è un indicatore particolarmente vicino alla possibilità di guarigione e alla sopravvivenza globale.
Nella storia recente del melanoma, l’immunoterapia anti-PD-1 ha già rappresentato una rivoluzione. Dimostrare che un vaccino personalizzato può aggiungere un beneficio significativo a una terapia già efficace apre una nuova fase: quella di un’immunoterapia non solo attivata, ma anche istruita sulle caratteristiche specifiche del tumore di ciascun paziente.
Lo studio è ancora di fase 2b e ha coinvolto un numero limitato di pazienti. Quali conferme servono dagli studi di fase 3 prima di parlare di possibile cambio dello standard di cura?
La conferma decisiva dovrà arrivare da INTerpath-001, lo studio internazionale di fase 3 nel melanoma resecato ad alto rischio. È questo studio che dovrà dimostrare, in una popolazione molto più ampia, che il beneficio osservato con la combinazione è reale, riproducibile e sufficientemente robusto.
Dovremo confermare il miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva e della sopravvivenza libera da metastasi a distanza, verificare la sicurezza su numeri più grandi e capire se il beneficio riguarda l’intera popolazione oppure specifici sottogruppi.
Solo dopo risultati positivi del fase 3 si potrà procedere con una richiesta di approvazione alle agenzieregolatorie e parlare concretamente di un possibile nuovo standard terapeutico.
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Il vaccino personalizzato richiede l’analisi genetica del tumore del singolo paziente. Quanto tempo serve oggi per produrlo e quali problemi organizzativi potrebbero emergere in un sistema sanitario pubblico come quello italiano?
Oggi il processo richiede alcune settimane. Bisogna ottenere un campione tumorale adeguato, sequenziare il DNA del tumore e confrontarlo con quello delle cellule sane, identificare attraverso algoritmi i neoantigeni più promettenti, produrre il vaccino personalizzato e sottoporlo ai necessari controlli di qualità.
La sfida sarà quindi non soltanto clinica, ma anche organizzativa. Serviranno laboratori di biologia molecolare qualificati, una gestione rapida dei campioni, piattaforme informatiche affidabili, strutture produttive capaci di realizzare un farmaco diverso per ogni paziente e una rete logistica efficiente.
Per il Servizio sanitario nazionale sarà inoltre necessario affrontare il tema della sostenibilità. Una terapia personalizzata di questo livello deve poter essere resa accessibile nei centri qualificati senza creare differenze tra i pazienti o tra i territori.
Quali pazienti potrebbero beneficiarne per primi? Parliamo solo di melanoma ad alto rischio dopo chirurgia completa oppure questa strategia potrebbe arrivare anche in fasi più avanzate o in altri tumori solidi?
I primi pazienti potrebbero essere quelli con melanoma completamente asportato ma ad alto rischio di recidiva, perché è la popolazione nella quale abbiamo oggi i dati più maturi. Tuttavia, la piattaforma ha un potenziale molto più ampio. Il programma di sviluppo comprende già studi nella malattia metastatica e in diversi tumori solidi. Nel melanoma avanzato il razionale è forte: il vaccino potrebbe aumentare il numero e la qualità dei linfociti capaci di riconoscere il tumore, mentre l’anti-PD-1 ne favorisce l’attività.
Sono in corso studi, come INTerpath-012, che valutano questa strategia anche nella prima linea del melanoma avanzato. Il futuro potrebbe quindi comprendere sia il trattamento dopo la chirurgia, per eliminare la malattia microscopica residua, sia la terapia della malattia metastatica. Ma ogni indicazione dovrà essere dimostrata con studi specifici.
Che cosa sappiamo oggi sulla sicurezza di questa combinazione? Gli effetti collaterali dipendono soprattutto dal vaccino, dall’immunoterapia o dall’attivazione più intensa del sistema immunitario?
Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato è stato gestibile e non sono emersi nuovi segnali inattesi nel follow-up a lungo termine. Il vaccino può causare soprattutto reazioni nel punto di iniezione e sintomi transitori come stanchezza, febbre, brividi o dolori muscolari, legati all’attivazione immunitaria. Pembrolizumab può invece determinare gli effetti collaterali immunomediati già conosciuti, dovuti all’attivazione del sistema immunitario anche contro tessuti sani, come alterazioni della tiroide, colite, epatite, polmonite o reazioni cutanee.
La combinazione può aumentare alcuni disturbi rispetto al solo pembrolizumab, ma finora non sembra determinare una tossicità completamente nuova. Anche questo aspetto, però, dovrà essere confermato nella popolazione più ampia dello studio di fase 3.
Bassetti ha criticato chi definisce questi vaccini “sieri genici sperimentali”. Dal punto di vista scientifico, perché questa definizione è fuorviante? Come si può spiegare al pubblico la differenza tra una terapia a mRNA e una modifica permanente del DNA?
È una definizione scientificamente impropria. Innanzitutto, non si tratta di un siero: un siero contiene generalmente anticorpi già prodotti, mentre qui somministriamo una molecola di mRNA che porta temporaneamente un’informazione alle cellule.
Inoltre, l’mRNA non modifica il patrimonio genetico. Svolge la propria attività nel citoplasma della cellula, non entra nel nucleo dove si trova il DNA e viene successivamente degradato. Non si integra nei cromosomi e non produce una modificazione genetica permanente.
Possiamo paragonarlo a un messaggio temporaneo: consegna alle cellule un’istruzione, viene letto per un periodo limitato e poi scompare. L’obiettivo è far produrre transitoriamente gli antigeni tumorali affinché il sistema immunitario impari a riconoscerli.
Definire queste terapie “sieri genici” non aiuta a comprenderne il funzionamento e rischia soltanto di alimentare paure prive di fondamento scientifico.
Questa tecnologia apre una nuova stagione dell’oncologia di precisione. Qual è il messaggio più corretto da dare ai pazienti? Siamo davanti a una cura già disponibile, a una promessa ancora in valutazione, oppure a una piattaforma che cambierà gradualmente il modo di trattare diversi tumori?
Il messaggio corretto è di grande speranza, ma anche di prudenza. Non siamo ancora davanti a una terapia disponibile nella pratica clinica ordinaria: il vaccino resta sperimentale e il risultato dovrà essere confermato da INTerpath-001.
Allo stesso tempo, non possiamo più considerarlo soltanto una promessa teorica. Abbiamo un beneficio clinico osservato in uno studio randomizzato e mantenuto nel tempo. È quindi una piattaforma concreta, che potrebbe modificare gradualmente il modo in cui trattiamo il melanoma e altri tumori.
La vera novità è passare da farmaci uguali per gruppi di pazienti a una terapia costruita sulle caratteristiche del tumore della singola persona. Se gli studi di fase 3 confermeranno questi risultati, entreremo davvero in una nuova fase dell’oncologia di precisione: non soltanto scegliere il farmaco più adatto al paziente, ma costruire una parte della terapia specificamente per lui.
Link utili:
Intismeran Autogene Plus Pembrolizumab Versus Pembrolizumab Alone in High-Risk Resected Melanoma: 5-Year Update of the Randomized Phase 2b KEYNOTE-942 Study | Journal of Clinical Oncology
Melanoma della pelle: un tumore sempre più diffuso, ma sempre più curabile
S.C. Oncologia Clinica Sperimentale Melanoma Immunoterapia e Terapie Innovative | Istituto Nazionale Tumori
Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
