Dall’Università di Ottawa arriva una strategia che combina vescicole extracellulari e autofagia per eliminare gli accumuli proteici associati alle malattie neurodegenerative
LA NOTIZIA IN BREVE – Soltanto un anticorpo terapeutico su 10.000 riesce mediamente a raggiungere il cervello attraverso la circolazione sanguigna. Un ostacolo che da anni limita lo sviluppo di trattamenti contro le malattie neurodegenerative e che un gruppo di scienziati canadesi potrebbe aver trovato il modo di superare. La soluzione combina minuscole strutture cellulari utilizzate come veicoli di trasporto e anticorpi ingegnerizzati capaci di riconoscere le proteine patologiche e indirizzarle verso i meccanismi naturali di smaltimento dell’organismo. Gli esperimenti si sono concentrati su Tau e TDP-43, due proteine coinvolte nell’Alzheimer, nella SLA e in alcune forme di demenza. I risultati, pubblicati su Nature Biomedical Engineering, mostrano una riduzione degli accumuli tossici e, in alcuni modelli animali, miglioramenti delle capacità motorie. La scoperta potrebbe contribuire allo sviluppo di farmaci più efficaci, anche se il passaggio dalla sperimentazione animale alle terapie destinate ai pazienti richiederà ulteriori verifiche.
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L’APPROFONDIMENTO – Una nuova tecnica sviluppata dai ricercatori dell’Università di Ottawa, in Canada, potrebbe aprire nuove prospettive nella cura di Alzheimer, SLA e delle altre malattie neurodegenerative. Il gruppo di ricerca ha sperimentato un sistema capace di trasportare anticorpi terapeutici nel cervello, superando la barriera naturale che protegge il sistema nervoso ma ostacola anche l’ingresso dei farmaci. La strategia sfrutta minuscole vescicole extracellulari, prodotte naturalmente dalle cellule, e anticorpi modificati per favorire l’eliminazione delle proteine tossiche attraverso l’autofagia, il meccanismo con cui le cellule smaltiscono i materiali danneggiati.
Negli esperimenti sono diminuiti gli accumuli delle proteine Tau e TDP-43, associate a diverse patologie neurologiche, mentre in alcuni topi sono stati osservati miglioramenti della funzione motoria. Lo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulle pagine della rivista Nature Biomedical Engineering, offre risultati incoraggianti, ma la tecnica deve ancora essere sperimentata sull’uomo per verificarne sicurezza ed efficacia.
La barriera che impedisce ai farmaci di raggiungere il cervello
Uno dei maggiori problemi nella cura delle malattie neurodegenerative riguarda la difficoltà di far arrivare i principi attivi dove servono. La barriera ematoencefalica, formata dalle cellule che rivestono i vasi sanguigni cerebrali, impedisce a numerose sostanze presenti nel sangue di raggiungere il tessuto nervoso. Si tratta di una protezione indispensabile, efficace contro infezioni e agenti potenzialmente dannosi, ma che rappresenta anche un ostacolo per la somministrazione di molti medicinali.
Il problema diventa ancor più evidente con gli anticorpi terapeutici, molecole progettate per riconoscere bersagli specifici. Secondo i dati riportati dall’Università di Ottawa, appena un anticorpo su 10.000 raggiunge mediamente il cervello dopo essere stato introdotto nell’organismo. Una quantità decisamente ridotta, che contribuisce a spiegare perché alcuni trattamenti promettenti in laboratorio abbiano poi mostrato benefici limitati nei pazienti.
Il gruppo coordinato dal professor Derrick Gibbings, del Dipartimento di Medicina cellulare e molecolare dell’ateneo canadese, ha cercato una soluzione sfruttando le vescicole extracellulari. Queste minuscole strutture, rivestite da una membrana lipidica, vengono prodotte dalle cellule per trasportare proteine, lipidi e altre molecole. La loro capacità di muoversi nell’organismo le rende particolarmente interessanti per sviluppare nuovi sistemi di somministrazione dei farmaci.
Negli esperimenti effettuati i ricercatori hanno dimostrato che le vescicole possono raggiungere il cervello dopo un’iniezione endovenosa, trasportando gli anticorpi modificati. Una volta arrivati a destinazione, questi ultimi devono però eliminare le proteine patologiche che si accumulano all’interno dei neuroni.
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Anticorpi modificati per eliminare le proteine dannose
Il riconoscimento delle proteine responsabili della neurodegenerazione rappresenta soltanto una parte del processo terapeutico. Gli anticorpi tradizionali possono infatti legarsi a determinate molecole senza riuscire necessariamente a distruggerle. «Gli anticorpi normali possono legarsi alle proteine che causano queste malattie, ma non riescono a eliminarle», ha spiegato Gibbings, evidenziando uno dei limiti delle terapie attualmente allo studio.
Per superarlo, i ricercatori hanno associato agli anticorpi una proteina chiamata LC3A, coinvolta nel funzionamento dell’autofagia. In questo modo, una volta individuato il bersaglio, l’anticorpo contribuisce a indirizzarlo verso il sistema cellulare che si occupa della degradazione dei materiali indesiderati.
L’autofagia svolge quotidianamente un ruolo essenziale nel mantenimento dell’equilibrio delle cellule. Attraverso questo processo vengono raccolti componenti deteriorati, strutture inutilizzabili e accumuli proteici, successivamente demoliti e in parte riciclati. Con l’avanzare di alcune malattie neurodegenerative, determinate proteine possono però accumularsi in quantità tali da compromettere il funzionamento dei neuroni.
Gli anticorpi sviluppati a Ottawa cercano di intervenire proprio su questi accumuli, favorendone la rimozione attraverso un processo già presente nell’organismo. La combinazione tra riconoscimento selettivo delle proteine e autofagia costituisce l’elemento centrale della nuova strategia.
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Alzheimer e SLA, cosa hanno mostrato gli esperimenti
La ricerca, guidata da Huishan Guo, si è concentrata soprattutto su due proteine: Tau e TDP-43.
La prima è normalmente coinvolta nella stabilizzazione delle strutture interne dei neuroni, ma in determinate condizioni può subire alterazioni e formare aggregati associati all’Alzheimer e ad altre forme di demenza. La seconda, TDP-43, partecipa alla regolazione di importanti processi cellulari e può accumularsi in maniera anomala nelle persone affette da sclerosi laterale amiotrofica e demenza frontotemporale.
Gli scienziati hanno realizzato anticorpi capaci di riconoscere le forme patologiche di queste proteine, verificandone il comportamento in colture cellulari e modelli animali. Tra i sistemi utilizzati figurano anche motoneuroni ottenuti da cellule staminali umane, particolarmente utili per studiare i meccanismi coinvolti nella SLA.
I risultati hanno mostrato una riduzione degli accumuli proteici in diversi modelli sperimentali. Nei topi caratterizzati da alterazioni di Tau, le vescicole contenenti gli anticorpi modificati sono state somministrate direttamente nel sangue e hanno contribuito a diminuire i segni della patologia nel tessuto cerebrale.
Un secondo gruppo di esperimenti ha riguardato le alterazioni di TDP-43. In questo caso gli anticorpi modificati sono stati introdotti mediante vettori virali adeno-associati, una tecnologia differente rispetto alle vescicole extracellulari. I ricercatori hanno osservato una maggiore eliminazione della proteina patologica e miglioramenti della funzione motoria nei topi trattati.
Il miglioramento motorio è stato osservato con la somministrazione attraverso vettori virali, mentre gli esperimenti con le vescicole extracellulari hanno dimostrato la possibilità di raggiungere il cervello e ridurre la patologia associata a Tau.
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Dall’Alzheimer al Parkinson, le possibili applicazioni
I risultati potrebbero avere implicazioni per diverse malattie neurologiche accomunate dall’accumulo di proteine alterate. L’interesse immediato riguarda però in modo particolare Alzheimer, SLA e demenza frontotemporale. In futuro è possibile che la piattaforma possa essere adattata per combattere altri bersagli.
Tra le patologie potenzialmente interessate figura anche il Parkinson, caratterizzato da processi neurodegenerativi nei quali svolge un ruolo importante l’accumulo anomalo di alfa-sinucleina. Per questa malattia, tuttavia, lo studio canadese non ha ancora fornito risultati sperimentali specifici.
Quando potrebbe arrivare una terapia per i pazienti?
La strada verso un’eventuale applicazione clinica rimane lunga. Prima di sperimentare il trattamento sull’uomo sarà necessario approfondire la sicurezza delle vescicole extracellulari, verificare l’efficacia della distribuzione degli anticorpi e stabilire quali dosaggi possano garantire un beneficio senza provocare effetti indesiderati. Un’attenzione particolare dovrà essere riservata proprio all’autofagia. Il processo di degradazione cellulare è fondamentale per il normale funzionamento dei neuroni e qualsiasi intervento dovrà evitare di compromettere l’equilibrio tra eliminazione delle proteine patologiche e conservazione di quelle necessarie.
Gibbings ha ricordato che l’industria farmaceutica e biotecnologica investe da tempo ingenti risorse nello sviluppo di anticorpi contro le malattie neurodegenerative, ma molti dei trattamenti già valutati nei pazienti hanno prodotto benefici modesti. Migliorare il trasporto dei farmaci e la capacità di eliminare i loro bersagli potrebbe contribuire a superare alcuni di questi limiti.
Link e fonti
Lo studio scientifico originale, le informazioni dell’Università di Ottawa e i documenti istituzionali utilizzati per verificare la ricerca sugli anticorpi terapeutici contro le malattie neurodegenerative.
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Studio scientifico originale
Engineered autophagy receptors administered with extracellular vesicles eliminate pathological Tau and TDP-43
È lo studio originale di Huishan Guo e collaboratori. Documenta gli esperimenti su cellule e modelli murini, la riduzione delle forme patologiche di Tau e TDP-43 e il trasporto degli anticorpi mediante vescicole extracellulari. I miglioramenti motori sono stati osservati nel modello TDP-43 trattato con vettori virali. La ricerca è preclinica e non dimostra efficacia terapeutica nell’uomo.
Consulta lo studio scientifico -
Comunicato ufficiale
New drug-delivery method offers promise in fight against neurodegenerative diseases
Comunicazione ufficiale dell’ateneo canadese che presenta la ricerca coordinata da Derrick Gibbings. Riporta le dichiarazioni del ricercatore, spiega il ruolo delle vescicole extracellulari e dell’autofagia e richiama la difficoltà di trasportare gli anticorpi nel cervello: mediamente circa uno su 10.000 raggiunge il tessuto cerebrale.
Leggi il comunicato ufficiale -
Documentazione istituzionale
What Happens to the Brain in Alzheimer’s Disease?
Scheda scientifica del National Institute on Aging statunitense che descrive le alterazioni cerebrali associate all’Alzheimer. Spiega il ruolo della proteina Tau nella stabilità dei neuroni e i danni legati alla formazione degli aggregati neurofibrillari. È utile per comprendere perché Tau sia uno dei bersagli della ricerca.
Consulta la documentazione -
Documentazione scientifica
Biomarkers
La ALS Association illustra il ruolo dei biomarcatori nella sclerosi laterale amiotrofica e dedica una sezione alle alterazioni della proteina TDP-43. Descrive la sua distribuzione anomala nelle cellule nervose e la formazione di aggregati associati alla neurodegenerazione. Permette di verificare la rilevanza del secondo bersaglio studiato a Ottawa.
Consulta la scheda scientifica -
Approfondimento istituzionale
How Do Cells Recycle and Take Out the Trash?
Approfondimento dell’istituto statunitense sui sistemi con cui le cellule eliminano e riciclano materiali danneggiati. Illustra il funzionamento dei lisosomi e dell’autofagia, il meccanismo biologico sfruttato dagli anticorpi modificati sviluppati dai ricercatori canadesi. Fornisce il contesto necessario per comprenderne il funzionamento.
Leggi l’approfondimento -
Banca dati istituzionale
Blood-brain barrier
Definizione ufficiale della barriera ematoencefalica contenuta nel dizionario medico del National Cancer Institute. Descrive la struttura che regola il passaggio delle sostanze dal sangue al cervello e spiega perché protegga il tessuto nervoso, limitando contemporaneamente l’ingresso di numerosi farmaci.
Consulta la definizione
Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
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