Dopo due iniezioni, i topi migliorano nei test di memoria e mostrano meno infiammazione, ma l’origine delle nuove cellule resta da dimostrare.
LA NOTIZIA IN BREVE – Un nanogel capace di raggiungere il cervello e ridurre la proteina PTBP1 ha migliorato memoria e comportamento in topi con una patologia simile all’Alzheimer. Il trattamento, sviluppato da un gruppo guidato dalla University of South Carolina, trasporta negli astrociti un anticorpo che potrebbe spingere queste cellule di supporto ad assumere caratteristiche neuronali, senza modificare il DNA.
Nelle colture di astrociti umani e negli organoidi cerebrali sono comparsi marcatori tipici dei neuroni e un’attività elettrica coordinata. Nei topi, due somministrazioni endovenose hanno coinciso con una maggiore densità di cellule nervose, meno infiammazione e beta-amiloide, oltre a risultati migliori nei test cognitivi.
Lo studio, pubblicato su Cell Biomaterials, resta però preclinico. Negli animali non è stato ancora dimostrato che i neuroni osservati derivino realmente dalla trasformazione degli astrociti. Prima di sperimentare il nanogel sulle persone serviranno tracciamenti cellulari rigorosi e verifiche su durata, sicurezza e corretta integrazione delle nuove cellule nei circuiti cerebrali.
Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento
L’APPROFONDIMENTO – Bastano due iniezioni, a otto giorni di distanza, per migliorare memoria e comportamento di topi affetti da una malattia simile all’Alzheimer. È quanto scoperto da un gruppo di ricercatori della University of South Carolina. Il trattamento ha aumentato la densità dei neuroni e ridotto sia l’infiammazione cerebrale sia gli accumuli di beta-amiloide. I risultati, pubblicati lo scorso 26 agosto sulle pagine della rivista Cell Biomaterials, riguardano però una ricerca preclinica: nessun paziente per il momento ha potuto beneficiare della terapia.
Al centro dello studio c’è un nanogel capace di trasportare nel cervello un anticorpo diretto contro PTBP1, una proteina che contribuisce a mantenere l’identità degli astrociti. L’obiettivo, hanno spiegato gli scienziati, era quello di convincere alcune di queste cellule ad assumere le caratteristiche dei neuroni, sfruttando una sorta di riserva già presente nel tessuto cerebrale.
Un’idea decisamente ambiziosa, ma che va sperare milioni di malati e altrettante famiglie. Invece di limitarsi a rallentare il danno provocato dalla malattia, il farmaco tenta di recuperare almeno una parte delle cellule nervose perdute. I risultati ottenuti in laboratorio appaiono interessanti, ma nei topi manca ancora una prova fondamentale: dimostrare che i neuroni osservati dopo il trattamento derivino davvero dalla trasformazione degli astrociti.
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Una potenziale cura contro l’Alzheimer
Gli astrociti prendono il nome dalla loro forma stellata. Definirli semplicemente cellule di supporto, però, restituisce solo una parte del loro lavoro. Nutrono i neuroni, mantengono stabile l’ambiente chimico attorno alle sinapsi, partecipano alla regolazione del flusso sanguigno e contribuiscono alla barriera che protegge il cervello dalle sostanze presenti nel sangue. Sono inoltre molto numerosi e, rispetto ai neuroni, conservano una maggiore capacità di reagire e moltiplicarsi dopo un danno. Da qui nasce l’ipotesi alla base dello studio: trasformarne una parte in nuove cellule nervose senza dover ricorrere a un trapianto.
Il bersaglio scelto è PTBP1, acronimo di polypyrimidine tract-binding protein 1. Questa proteina regola il modo in cui le cellule elaborano l’RNA e contribuisce a conservarne l’identità. Durante lo sviluppo del sistema nervoso, la sua diminuzione accompagna il passaggio di alcune cellule immature verso una condizione neuronale. Ridurla in un astrocita adulto potrebbe quindi riattivare almeno una parte di quel programma.
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Come viene trasportato l’anticorpo nel cervello
Il trattamento prende il nome di Nano-ERASER. Nella versione sperimentata contro l’Alzheimer, indicata come TN-PTBP1, contiene un anticorpo progettato per legarsi alla proteina PTBP1. L’anticorpo, somministrato da solo, incontrerebbe due ostacoli. Il primo è la barriera emato-encefalica, che impedisce a molte molecole presenti nel sangue di raggiungere il tessuto nervoso. Il secondo è la membrana degli astrociti: PTBP1 si trova dentro la cellula e deve essere raggiunta direttamente.
Il nanogel funziona pertanto come mezzo di trasporto. La sua superficie favorisce il passaggio attraverso i vasi cerebrali e l’ingresso nelle cellule bersaglio. Una volta arrivato nell’astrocita, l’anticorpo riconosce PTBP1 e richiama il sistema utilizzato dalla cellula per eliminare le proteine indesiderate.
Il meccanismo, chiamato Trim-Away, interviene sulla proteina già prodotta senza modificare il DNA e senza spegnere definitivamente il gene che la codifica. L’effetto dovrebbe perciò essere temporaneo. È un potenziale vantaggio rispetto all’editing genetico, ma dovrà essere confermato con osservazioni molto più lunghe di quelle condotte finora.
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Gli astrociti umani si sono trasformati?
I primi esperimenti sono stati condotti su astrociti umani primari coltivati in laboratorio. Dopo circa due settimane di trattamento, i livelli di PTBP1 sono scesi sotto il 40% rispetto a quelli misurati nelle cellule non trattate. Poco alla volta è cambiato anche il loro aspetto. Gli astrociti hanno perso la forma stellata e sviluppato prolungamenti simili agli assoni, le strutture attraverso le quali i neuroni trasmettono i segnali. Sono inoltre comparse diverse proteine caratteristiche delle cellule nervose.
Forma e marcatori biologici, da soli, non sarebbero però sufficienti. Una cellula sottoposta a stress o riprogrammata solo in parte può produrre alcune proteine neuronali senza acquisire tutte le funzioni di un vero neurone.
Il gruppo di ricercatori ha quindi coltivato le cellule sopra matrici di microelettrodi. Il sistema ha registrato segnali elettrici coordinati e sincronizzati, compatibili con la formazione di una rete capace di comunicare. Il semplice anticorpo, privo del nanogel, aveva avviato alcuni cambiamenti, ma dopo circa tre settimane le cellule erano tornate simili a quelle non trattate.
L’esperimento ha dimostrato che il trattamento, benché sperimentale, può spingere astrociti umani verso una condizione neuronale funzionale. Per il momento non è stato possibile chiarire quale tipo di neuroni venga prodotto, quanto a lungo sopravviva né se possa creare connessioni appropriate all’interno di un cervello.
Che cosa hanno aggiunto gli organoidi cerebrali
Tra una coltura cellulare e un organo vivente esiste una distanza enorme. Per ridurla, i ricercatori hanno utilizzato anche organoidi cerebrali umani, piccoli aggregati tridimensionali ottenuti da cellule staminali. Negli organoidi sottoposti a condizioni che riproducevano alcuni aspetti dell’Alzheimer, Nano-ERASER ha ridotto PTBP1, aumentato la presenza di cellule neuronali e favorito il recupero dell’attività elettrica.
Questi modelli permettono di osservare le cellule in un ambiente più complesso rispetto a una coltura tradizionale, ma non sono cervelli in miniatura. Non possiedono la completa organizzazione anatomica del tessuto nervoso, una vera circolazione sanguigna e tutte le interazioni con il sistema immunitario. Mostrano che il meccanismo è plausibile in un modello umano semplificato; non possono anticipare la risposta di una persona.
Domande e risposte
Che cosa sappiamo davvero sul nanogel sperimentato contro l’Alzheimer nei topi.
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Disponibilità
Il nanogel può già essere somministrato alle persone con Alzheimer?
No. Il trattamento è stato studiato su cellule, organoidi cerebrali e topi. Non è ancora entrato in una sperimentazione clinica e non sono state definite una dose sicura per l’uomo, le possibili controindicazioni o la durata degli effetti.
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Modello animale
I topi 5xFAD sviluppano lo stesso Alzheimer osservato nell’uomo?
Riproducono soltanto alcuni aspetti della malattia. Sono modificati per sviluppare rapidamente accumuli di beta-amiloide, infiammazione e deficit cognitivi. L’Alzheimer umano coinvolge però anche tau, invecchiamento, circolazione cerebrale, genetica e altri meccanismi che il modello non ricostruisce interamente.
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Prova decisiva
Come si può dimostrare che un astrocita è diventato un neurone?
Serve un tracciamento di linea cellulare: gli astrociti vengono marcati prima della terapia e seguiti nel tempo. Il ritrovamento dello stesso segnale nei neuroni comparsi dopo il trattamento permetterebbe di ricostruirne l’origine. Questa verifica non è stata ancora completata nei topi dello studio.
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Interpretazione
L’aumento dei neuroni può avere una spiegazione diversa?
Sì. Il trattamento potrebbe aver protetto neuroni già presenti, favorito cellule progenitrici o migliorato l’ambiente cerebrale riducendo infiammazione e danno vascolare. Sarebbero comunque effetti importanti, ma diversi dalla conversione diretta degli astrociti.
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Sicurezza
Trasformare gli astrociti potrebbe creare problemi?
Gli astrociti nutrono i neuroni, regolano le sinapsi e contribuiscono alla barriera emato-encefalica. Convertirne troppi potrebbe sottrarre al cervello funzioni essenziali. Bisognerà inoltre verificare che le nuove cellule maturino correttamente e non formino connessioni disordinate.
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Meccanismo
Nano-ERASER modifica il patrimonio genetico?
Il sistema non interviene direttamente sul DNA. Trasporta negli astrociti un anticorpo che favorisce la degradazione della proteina PTBP1 già presente. L’azione dovrebbe essere transitoria, ma durata, reversibilità e sicurezza devono essere confermate con studi più lunghi.
Che cosa è accaduto nei topi?
La prova sugli animali ha coinvolto topi 5xFAD di otto mesi, modificati geneticamente per sviluppare rapidamente accumuli di beta-amiloide, infiammazione, perdita di neuroni e problemi di memoria. Al momento del trattamento, la malattia aveva già prodotto conseguenze evidenti. Dopo le due iniezioni endovenose di TN-PTBP1, i ricercatori hanno seguito gli animali per alcune settimane, valutandone sia il comportamento sia le condizioni del cervello.
Uno dei primi cambiamenti ha riguardato la costruzione del nido. Per un topo è un’attività che richiede iniziativa, capacità motoria e organizzazione. Gli animali 5xFAD tendono a trascurarla, mentre quelli trattati hanno ripreso progressivamente a utilizzare il materiale messo a loro disposizione.
Il gruppo ha poi impiegato il labirinto acquatico, nel quale il topo deve imparare a raggiungere una piattaforma nascosta utilizzando i riferimenti presenti nell’ambiente. Dopo il trattamento, gli animali hanno trovato la piattaforma più rapidamente e ricordato meglio la sua posizione. Le loro prestazioni si sono avvicinate a quelle dei topi sani.
Le analisi del tessuto cerebrale hanno rilevato una maggiore densità di neuroni, livelli inferiori di molecole legate alla neuroinfiammazione, meno accumuli di beta-amiloide e alcuni segnali di recupero della barriera emato-encefalica.
I risultati biologici e quelli comportamentali vanno nella stessa direzione. Non dimostrano però che l’Alzheimer sia stato “guarito” o “invertito”. I topi 5xFAD riproducono soprattutto alcuni aspetti della patologia amiloide, mentre la malattia umana coinvolge anche la proteina tau, l’età, la salute vascolare, la predisposizione genetica e numerosi altri meccanismi.
I neuroni osservati derivano dagli astrociti?
Dopo la somministrazione di TN-PTBP1, la quantità della proteina è diminuita negli astrociti e la densità dei neuroni è aumentata. La sequenza è coerente con il meccanismo proposto dagli autori, ma non dimostra che il secondo fenomeno dipenda dal primo. Per ottenere una prova servirebbe un tracciamento di linea cellulare. Gli astrociti dovrebbero essere marcati prima della terapia con un segnale riconoscibile. Se quello stesso segnale comparisse successivamente nei neuroni, la loro origine potrebbe essere ricostruita con maggiore certezza.
Nel nuovo esperimento questo passaggio non è stato completato negli animali. Rimangono quindi possibili altre spiegazioni. Il nanogel potrebbe aver protetto neuroni già presenti, rallentandone la morte; potrebbe aver stimolato precursori capaci di generare cellule nervose oppure aver migliorato l’ambiente cerebrale riducendo infiammazione e danno vascolare.
Anche queste possibilità renderebbero il trattamento interessante, ma cambierebbero il significato della scoperta. Salvare neuroni esistenti è diverso dal produrne di nuovi trasformando gli astrociti.
La prudenza è necessaria anche perché la storia scientifica di PTBP1 comprende risultati contrastanti. Alcuni studi precedenti avevano riferito una conversione delle cellule gliali; successive verifiche, condotte con sistemi di tracciamento più rigorosi, non erano riuscite a confermarla. Nano-ERASER riapre la discussione, senza chiuderla.
Quali rischi comporterebbe la trasformazione?
Gli astrociti non costituiscono una scorta inutilizzata. Ogni cellula sottratta a quella popolazione smette di svolgere funzioni necessarie al cervello. Una conversione troppo estesa potrebbe alterare l’equilibrio chimico attorno ai neuroni, il funzionamento delle sinapsi o la barriera emato-encefalica.
Conta poi anche la qualità delle cellule ottenute. Un nuovo neurone deve maturare nel tipo corretto, trovarsi nell’area giusta e stabilire connessioni ordinate con i circuiti esistenti. La semplice sopravvivenza non basta. Collegamenti anomali potrebbero risultare inutili o generare attività elettrica dannosa.
Dovranno essere valutati anche la risposta immunitaria all’anticorpo e al nanogel, l’eventuale accumulo dei materiali negli organi, la tossicità a lungo termine e gli effetti su cellule diverse da quelle previste. La tollerabilità osservata dopo due somministrazioni nei topi non permette di ricavare una dose sicura per l’uomo.
Quanto manca alla sperimentazione sui pazienti
Il gruppo prevede studi più lunghi, esperimenti di tracciamento cellulare e prove nei primati non umani. Sarà necessario ripetere i risultati anche in altri modelli animali e stabilire se i miglioramenti persistano nel tempo. Soltanto dopo potranno essere valutate le condizioni per avviare una sperimentazione clinica. Al momento Nano-ERASER non è disponibile negli ospedali, non possiede un profilo di sicurezza nell’uomo e non può essere richiesto come trattamento sperimentale dai pazienti.
Link e fonti
Studio originale e ricerche utili per valutare risultati, metodo e limiti della strategia basata su PTBP1.
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Studio originale
Reverse the progression of Alzheimer’s disease through Nano-ERASER-based adult neuroregeneration
Il lavoro di Wang e colleghi descrive TN-PTBP1, gli esperimenti su astrociti e organoidi umani e i risultati ottenuti nei topi 5xFAD dopo due somministrazioni endovenose.
Consulta lo studio -
Comunicazione scientifica
Nanoparticles induce neuroregeneration in Alzheimer’s disease models
La presentazione dello studio riassume il funzionamento di Nano-ERASER, i test comportamentali sui topi e il programma annunciato per le verifiche a lungo termine e nei primati.
Consulta la presentazione -
Verifica indipendente
Downregulating PTBP1 fails to convert astrocytes into hippocampal neurons
Lo studio non ha osservato la conversione degli astrociti in neuroni dell’ippocampo né un miglioramento dei sintomi in modelli murini di Alzheimer dopo la riduzione di PTBP1.
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Tracciamento cellulare
Ptbp1 deletion does not induce astrocyte-to-neuron conversion
Attraverso l’inattivazione genetica e il tracciamento di linea, gli autori non hanno rilevato la conversione degli astrociti. Il lavoro chiarisce perché l’origine delle nuove cellule resta il limite decisivo.
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Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
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