Uno studio su 14 proteine apre una nuova strada per selezionare meglio chi ha bisogno di controlli mirati, ma la strada verso un vero test clinico richiede conferme solide
Il sangue potrebbe raccontare il tumore al polmone prima che la malattia mostri il proprio volto. L’intervista al dottor Fabrizio Bianchi, direttore del Cancer Biomarkers alla Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, parte dallo studio pubblicato su Cell su una firma di 14 proteine capace di segnalare un rischio futuro con anni di anticipo.
Per Bianchi, però, questa scoperta va letta con prudenza. Il test non intercetta una diagnosi certa, ma una traccia biologica più sottile: la risposta infiammatoria che può accendersi nel polmone quando cellule alterate, fumo, inquinamento, BPCO o fibrosi modificano il microambiente dei tessuti. È lì che mutazioni e infiammazione cronica possono creare terreno fertile alla malattia.
La promessa riguarda soprattutto i soggetti ad alto rischio, dove un esame del sangue potrebbe affiancare la TC a basso dosaggio e aiutare a selezionare meglio chi necessita di controlli ravvicinati. Restano però nodi decisivi: specificità, falsi positivi, conferme indipendenti e rapporto rischio-beneficio di eventuali farmaci preventivi come il canakinumab. Oggi il messaggio resta concreto: smettere di fumare, ridurre le esposizioni nocive e non ignorare sintomi persistenti.
Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento:
In Italia il tumore al polmone resta tra le neoplasie più letali, con circa 44.800 nuove diagnosi stimate negli ultimi dati disponibili e una sopravvivenza a cinque anni ancora bassa: 16% negli uomini e 23% nelle donne. Un prelievo di sangue potrebbe però aiutare a individuare con anni di anticipo le persone più esposte al rischio di tumore al polmone. La prospettiva arriva da uno studio pubblicato su Cell da un gruppo del Francis Crick Institute e dell’University College London. I ricercatori hanno analizzato i dati proteomici del plasma di oltre 48.000 persone della UK Biobank e hanno isolato una firma composta da 14 proteine associata a una futura diagnosi della malattia, con un anticipo anche superiore a cinque anni.
Il dato più importante riguarda la natura del segnale. La firma individuata dai ricercatori descrive soprattutto un ambiente polmonare infiammato, una condizione che può precedere il tumore e che sembra intrecciarsi con invecchiamento cellulare, fumo, malattie respiratorie croniche e inquinamento. La scoperta apre quindi una domanda centrale per la prevenzione oncologica: in futuro sarà possibile capire meglio chi ha davvero bisogno di controlli ravvicinati, anche tra le persone che oggi restano fuori dai programmi di screening? Ne abbiamo parlato con il dottor Fabrizio Bianchi, direttore del Cancer Biomarkers presso la Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo, in provincia di Foggia.
Lo studio parla di una firma di 14 proteine nel sangue capace di anticipare il rischio di tumore al polmone con più di cinque anni di vantaggio. Quanto siamo vicini a un vero biomarcatore clinico e quanto, invece, siamo ancora nel campo della ricerca di frontiera?
Sono ormai più di vent’anni che si parla di test ematici molecolari per la diagnosi precoce del tumore del polmone, e non solo. Questo nuovo studio conferma ulteriormente il potenziale dei biomarcatori circolanti, in particolare acidi nucleici e proteine, nell’identificare precocemente il tumore del polmone o addirittura nel rilevare alterazioni che precedono il suo sviluppo. Va tuttavia sottolineato che siamo ancora nell’ambito della ricerca preclinica: non si tratta più di una tecnologia di frontiera, ma siamo comunque in una fase di scoperta scientifica. I risultati dovranno essere confermati da studi indipendenti in popolazioni non selezionate (lo studio è stato fatto usando una popolazione di persone post-infartuate con evidenza di un’infiammazione latente), utilizzando modelli statistici predittivi robusti e generalizzabili, interpretabili, così da garantirne e certificarne il reale valore diagnostico.
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Il dato più interessante riguarda il fatto che il segnale non sembra provenire dal tumore già formato, ma da un ambiente polmonare infiammato che precede la malattia. Questo cambia il modo in cui dobbiamo pensare alla nascita del tumore al polmone?
Questo aspetto era già emerso in precedenti studi di ricerca su temi analoghi. I biomarcatori circolanti di natura proteomica come nel caso di queste 14 proteine (ma anche quelli di nature epigenetica, cioè che non riguardano direttamente le alterazioni della sequenza del DNA), sono spesso associati alla risposta infiammatoria. Questo non sorprende, poiché piccoli noduli polmonari maligni, spesso di pochi millimetri di diametro, difficilmente sono in grado di modificare in modo significativo l’abbondanza di molecole, come proteine, RNA e microRNA, che vengono comunque continuamente rilasciate nel circolo sanguigno da tutte le cellule normali dei tessuti che compongono l’organismo. Al contrario, la presenza di cellule pre-neoplastiche, già portatrici di mutazioni genetiche e caratterizzate da un’aumentata proliferazione, così come di cellule neoplastiche, determina l’insorgenza di una risposta infiammatoria locale.
Il nostro sistema immunitario, infatti, è programmato per riconoscere ed eliminare le cellule alterate. Questa risposta infiammatoria lascia una “firma” nel sangue, analogamente a quanto avviene durante un’infezione batterica o virale, condizioni che vengono comunemente diagnosticate anche attraverso semplici esami ematici di routine. In questo contesto, lo sviluppo del tumore del polmone è il risultato dell’interazione tra due processi. Da un lato vi è l’accumulo progressivo di mutazioni in geni chiave, come oncogeni e geni oncosoppressori, che favorisce una proliferazione cellulare incontrollata, la perdita del differenziamento e, nelle fasi più avanzate, la capacità di invadere altri organi attraverso le metastasi. Dall’altro lato, un’infiammazione cronica contribuisce a creare un microambiente favorevole alla progressione della malattia, riducendo nel tempo l’efficacia del sistema immunitario nel riconoscere ed eliminare le cellule trasformate.
La firma proteica risulta aumentata anche in persone che poi sviluppano fibrosi polmonare idiopatica o BPCO. Questo segnale indica un rischio specifico di tumore oppure fotografa una condizione più generale di sofferenza infiammatoria del polmone?
Una firma molecolare associata a processi infiammatori è certamente molto sensibile nell’identificare uno stato patologico o alterato di un tessuto dell’organismo, ma risulta meno specifica nel determinare se tale alterazione sia effettivamente legata all’insorgenza di un tumore del polmone oppure ad altre patologie, comprese neoplasie localizzate in altri organi. Se l’obiettivo è sviluppare un test poco invasivo o non invasivo, basato su un semplice prelievo di sangue, da utilizzare nella popolazione a rischio, cioè in soggetti fumatori, esposti a inquinanti ambientali, con abitudini alimentari scorrette, per individuare chi debba essere sottoposto ad accertamenti diagnostici più approfonditi e mirati, allora questo approccio rappresenta certamente un valore aggiunto. È però importante essere chiari: allo stato attuale delle conoscenze, questi potenziali test ematici molecolari non possiedono ancora una specificità sufficiente per stabilire con un elevato grado di certezza se una persona sia affetta o meno da un tumore del polmone.
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Oggi lo screening del tumore al polmone si concentra soprattutto sui forti fumatori o sugli ex fumatori. Un test del sangue di questo tipo potrebbe un giorno aiutare a individuare anche persone a rischio che oggi restano fuori dai programmi di diagnosi precoce, compresi i non fumatori?
Certamente, ma perché questo sia possibile tali test dovranno raggiungere livelli di sensibilità e specificità estremamente elevati, con tassi di errore prossimi allo zero. Infatti, se applicati alla popolazione generale, e in particolare ai soggetti non fumatori, si confrontano con un’incidenza del tumore del polmone molto bassa, dell’ordine dello 0,02%, che diminuisce ulteriormente nelle persone di età inferiore ai 50 anni, fino a valori inferiori allo 0,01%. Diverso è il caso dei soggetti candidabili ai programmi di screening per la diagnosi precoce, nei quali il rischio di sviluppare un tumore del polmone è significativamente più elevato, generalmente intorno all’1,5-2%. È proprio in questa popolazione ad alto rischio che un test ematico potrebbe offrire il maggiore beneficio clinico.
Lo studio richiama il ruolo dell’interleuchina-1 beta e dell’inquinamento atmosferico nel “risveglio” di cellule polmonari già portatrici di mutazioni. Quanto pesa oggi l’ambiente, accanto al fumo, nella valutazione del rischio reale di tumore al polmone?
I danni molecolari che si accumulano nelle cellule del polmone in seguito all’esposizione ad agenti inquinanti, sia atmosferici sia legati a stili di vita non salutari, come il fumo di sigaretta, hanno un effetto additivo e, in alcuni casi, persino sinergico. Ciò significa che, se un fumatore è anche esposto a elevati livelli di inquinamento ambientale, il suo rischio di sviluppare un tumore del polmone aumenta ulteriormente. Per questo motivo è fondamentale ridurre i fattori di rischio modificabili, cioè quelli sui quali possiamo intervenire direttamente. Smettere di fumare, praticare regolarmente attività fisica, gestire lo stress e seguire un’alimentazione equilibrata, ricca di frutta, verdura e cereali integrali e povera di grassi saturi e alimenti ultraprocessati, rappresentano strategie efficaci per promuovere la salute e contribuire a ridurre il rischio di sviluppare numerose malattie, compreso il tumore del polmone.
La rianalisi dello studio CANTOS suggerisce che il canakinumab, un farmaco anti-IL-1β, avrebbe dato il beneficio maggiore proprio nei soggetti con firma proteica elevata, quasi dimezzando il rischio di tumore al polmone. È realistico immaginare una prevenzione farmacologica mirata oppure servono ancora prove più solide?
Come spiegavo prima, stiamo parlando di studi scientifici ancora in una fase preclinica, basati prevalentemente su analisi retrospettive. In altre parole, sono stati utilizzati campioni biologici raccolti in precedenza da popolazioni che non erano state arruolate con l’obiettivo di dimostrare né la capacità di questa firma composta da 14 proteine di predire lo sviluppo del tumore del polmone, né l’efficacia del farmaco Canakinumab come strategia di prevenzione farmacologica per lo sviluppo del tumore del polmone. È inoltre importante ricordare che il Canakinumab non è privo di effetti indesiderati.
Tra gli eventi avversi più frequenti, con un’incidenza superiore al 10%, vi sono infezioni delle vie respiratorie, rinofaringite, cefalea, diarrea e nausea. Sono stati inoltre riportati eventi avversi più gravi, seppur meno frequenti (circa 1-5%), tra cui polmonite e sepsi. Alla luce di queste considerazioni, ipotizzare l’impiego del Canakinumab a scopo preventivo in una popolazione sana di non fumatori, e ancor più in soggetti giovani, nei quali il rischio di sviluppare un tumore del polmone è estremamente basso al di là della presenza o meno di uno stato infiammatorio latente, non appare, allo stato attuale delle evidenze scientifiche, una strategia praticabile né giustificabile dal punto di vista del rapporto rischio-beneficio.
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Un intervento preventivo su persone sane (o apparentemente sane) pone sempre un problema delicato di equilibrio tra benefici, effetti collaterali, costi e ansia diagnostica. Quali criteri dovrebbe soddisfare un test del genere prima di entrare nella pratica clinica?
Il problema è proprio questo. Per poter essere utilizzato nella popolazione generale, un test dovrebbe avere un’accuratezza diagnostica prossima al 100%. In altre parole, dovrebbe identificare correttamente i soggetti che hanno un tumore o che lo svilupperanno negli anni successivi (elevatissima sensibilità) e, allo stesso tempo, classificare come negativi i soggetti realmente sani (elevatissima specificità). In assenza di queste caratteristiche, il suo impiego nella popolazione generale, cioè in soggetti non selezionati e non ad alto rischio, non è consigliabile. In alternativa, un test può essere progettato privilegiando un’elevata specificità, a scapito della sensibilità. In questo caso si riduce al minimo il numero dei falsi positivi.
Il compromesso è l’aumento dei falsi negativi, ossia soggetti che risultano negativi al test pur avendo la malattia o essendo destinati a svilupparla. Per questi individui il test non offrirebbe alcun beneficio, poiché la diagnosi verrebbe mancata, d’altraparte é quanto accade oggi in mancanza di un test affidabile. Nel caso specifico, questa firma composta da 14 proteine sembra mostrare una sensibilità elevata, ma una specificità ancora non ottimale. Ciò significa che riesce a identificare molti soggetti a rischio, ma classifica come positivi anche individui affetti da altre patologie polmonari, aumentando così il numero dei falsi positivi.
In Italia il tumore al polmone resta una delle principali cause di morte oncologica e la sopravvivenza a cinque anni rimane bassa rispetto ad altri tumori. Se questa firma ematica fosse confermata, come potrebbe integrarsi con la futura rete nazionale di screening e con la TC a basso dosaggio?
La TC a basso dosaggio é uno strumento molto efficace per la diagnosi precoce del tumore del polmone e ha dimostrato di ridurne la mortalità. Presenta tuttavia anche un limite: è estremamente sensibile nell’identificare i noduli polmonari, molto frequenti nei forti fumatori di età superiore ai 50 anni, ma quando queste lesioni sono di piccole dimensioni e prive di caratteristiche morfologiche distintive non è in grado, da sola, di fornire indicazione diagnostiche per discriminare con sufficiente accuratezza i noduli benigni da quelli maligni. Di conseguenza, la gestione clinica di un elevato numero di soggetti con un esame inizialmente positivo può risultare complessa, considerando che, al primo esame di screening (baseline), soltanto l’1-2% di questi soggetti riceve effettivamente una diagnosi di tumore del polmone.
In quest’ottica, lo sviluppo di test molecolari da integrare con la TC a basso dosaggio per migliorare la caratterizzazione dei noduli polmonari e discriminare quelli maligni da quelli benigni rappresenta uno dei principali filoni della ricerca scientifica, con alcuni test già in una fase avanzata di sviluppo clinico. Come accennato in precedenza, questi test devono però possedere un’elevata specificità, così da ridurre al minimo il numero di falsi positivi e limitare il ricorso a esami diagnostici inutili o invasivi. Sulla base dei dati attualmente disponibili, questa firma costituita da 14 proteine sembra invece presentare una sensibilità elevata, ma non è chiaro quanto sia elevata la sua specificità per questo specifico impiego.
Un chiarimento per i lettori: il rischio è interpretare questa scoperta come un test già disponibile o come una previsione certa della malattia. Qual è il messaggio corretto da dare oggi a chi fuma, a chi ha smesso, a chi vive in aree inquinate o a chi ha una storia familiare di tumore al polmone?
Attualmente non esiste alcun test validato e disponibile nella pratica clinica in grado di prevedere con certezza lo sviluppo di un tumore del polmone. È invece ben documentato che il fumo di sigaretta, così come quello di sigaro, rappresenta il principale fattore di rischio: i fumatori hanno infatti una probabilità di sviluppare un tumore del polmone circa 20-30 volte superiore rispetto ai non fumatori. Questo rischio può aumentare ulteriormente in presenza di altri fattori, come l’esposizione a inquinanti ambientali o occupazionali e stili di vita non salutari, inclusa un’alimentazione non equilibrata.
Per questo motivo è fortemente raccomandato eliminare, quando possibile, i fattori di rischio modificabili, a partire dalla cessazione del fumo. È inoltre importante non sottovalutare la comparsa di sintomi persistenti, quali tosse cronica, mancanza di respiro, infezioni respiratorie ricorrenti, febbre, dolore toracico, perdita di peso non intenzionale, inappetenza o emottisi, cioè la presenza di sangue nell’espettorato. In presenza di uno o più di questi sintomi è sempre consigliabile rivolgersi al proprio medico, che potrà valutare l’opportunità di eseguire ulteriori accertamenti per escludere la presenza di patologie polmonari, incluso un eventuale tumore del polmone.
Link utili:
Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention: Cell
Note per i lettori
Le informazioni contenute in questo articolo hanno scopo puramente informativo e divulgativo. Non costituiscono in alcun modo parere medico o prescrizione. Prima di intraprendere qualsiasi terapia o integrazione, è necessario consultare il proprio medico curante.
