Alzheimer, sviluppato in Italia uno spray nasale che protegge neuroni e memoria

A cura di Roberto Zonca

Le vescicole ottenute dalla membrana amniotica hanno raggiunto l’ippocampo, ridotto neuroinfiammazione e beta-amiloide e migliorato alcune capacità cognitive. I risultati sono preclinici e il trattamento non è stato ancora sperimentato sui pazienti

A cura di Roberto Zonca

LA NOTIZIA IN BREVE – La ricerca italiana prova a colpire l’Alzheimer da una direzione diversa rispetto alle terapie concentrate soprattutto sulle proteine anomale. Le vescicole extracellulari, ricavate da cellule della membrana amniotica, trasportano microRNA e altre molecole capaci di modificare l’attività delle cellule cerebrali. Somministrate per via intranasale a topi geneticamente predisposti alla malattia, hanno ridotto del 53% la beta-amiloide nell’ippocampo, migliorato alcuni test di memoria e favorito il recupero di proteine importanti per le sinapsi. Non sono emersi, invece, effetti significativi sulla proteina tau. Risultati positivi sono stati ottenuti anche su neuroni coltivati in laboratorio e derivati da tre pazienti con Alzheimer sporadico. Il trattamento resta però in fase preclinica: non è stato provato sulle persone e dovrà ancora superare verifiche su sicurezza, dosaggio, durata degli effetti e uniformità delle vescicole prodotte.

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L’APPROFONDIMENTO – Un trattamento intranasale sviluppato da un gruppo di ricerca italiano ha raggiunto l’ippocampo e protetto memoria e sinapsi in topi geneticamente modificati per riprodurre alcune caratteristiche della malattia di Alzheimer. Le protagoniste della sperimentazione sono vescicole extracellulari ottenute da cellule della membrana amniotica, particelle cento volte più piccole di una cellula che trasportano proteine e molecole di RNA. Dopo sei mesi di somministrazioni, gli animali trattati hanno ottenuto risultati migliori nei test cognitivi e mostrato una riduzione della neuroinfiammazione e della beta-amiloide.

La ricerca, pubblicata il 9 settembre 2026 sulle pagine del Translational Neurodegeneration, porta la firma di studiosi dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e del Centro di ricerca Eugenia Menni di Fondazione Poliambulanza. I risultati sono stati confermati, almeno in parte, anche su neuroni umani coltivati in laboratorio e ottenuti da cellule della pelle di pazienti con Alzheimer sporadico.

Al momento non esiste una terapia pronta all’uso. Lo studio originale descrive esperimenti condotti su topi e su colture cellulari. Le vescicole sembrano intervenire non soltanto sull’accumulo di beta-amiloide, ma anche sull’ambiente infiammatorio che circonda i neuroni e contribuisce alla perdita delle loro connessioni.

Vescicole ottenute dalla membrana amniotica

Il materiale di partenza proviene da placente donate, dopo un parto a termine, da donne sane che avevano fornito il proprio consenso. Dalla membrana amniotica sono state isolate cellule stromali mesenchimali, poi coltivate in laboratorio. I ricercatori non hanno somministrato le cellule, ma le vescicole che queste rilasciano nel liquido di coltura.

Sono particelle con dimensioni comprese soprattutto tra 50 e 200 nanometri, con un picco intorno ai 105. Le cellule le producono normalmente per comunicare: al loro interno racchiudono proteine, lipidi e brevi sequenze di RNA che, una volta trasferite ad altre cellule, possono modificarne il comportamento.

La formulazione viene descritta come spray nasale, anche se l’esperimento ha utilizzato una procedura più precisa. A ogni somministrazione i topi hanno ricevuto nelle narici circa 100 milioni di vescicole diluite in quattro microlitri di soluzione, due per narice. Il trattamento è stato ripetuto due volte alla settimana.

La via intranasale offre il vantaggio di avvicinare il materiale terapeutico al sistema nervoso centrale senza ricorrere a iniezioni nel cervello. Una parte delle sostanze può seguire i percorsi collegati ai nervi olfattivo e trigemino e superare alcuni degli ostacoli posti dalla barriera ematoencefalica, che impedisce a molti farmaci di raggiungere il tessuto cerebrale. Per verificare dove finissero le particelle, il gruppo le ha marcate con un tracciante fluorescente. Sei ore dopo la somministrazione erano presenti nelle diverse aree dell’ippocampo e risultavano associate sia ai neuroni sia alla microglia, le cellule immunitarie che sorvegliano il cervello e intervengono quando rilevano danni o sostanze anomale.

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Il trattamento iniziato prima dei problemi di memoria

La parte principale dello studio ha riguardato femmine di topo appartenenti al modello 3xTg-AD. Questi animali possiedono tre alterazioni genetiche e sviluppano con il tempo accumulo di beta-amiloide, modificazioni della proteina tau e deficit cognitivi. Non riproducono l’intera malattia umana, ma alcuni dei suoi meccanismi vengono utilizzati da anni per studiare possibili trattamenti.

Le somministrazioni sono iniziate quando i topi avevano tre mesi, prima della comparsa dei problemi di memoria, e sono proseguite fino al nono mese di vita. Per i test cognitivi sono stati confrontati 12 animali trattati con 12 ai quali era stata somministrata soltanto la soluzione di controllo. Le analisi molecolari e dei tessuti sono state svolte su gruppi più piccoli, composti, a seconda dell’esperimento, da tre a otto animali.

I ricercatori hanno valutato la capacità di riconoscere un oggetto nuovo, di ricordarne la posizione e di orientarsi in un labirinto a tre bracci. Dopo sei mesi, il gruppo trattato ha registrato un indice di riconoscimento degli oggetti del 63,3%, contro il 55,2% dei controlli. Nella prova sulla posizione, il risultato è stato del 61,4% contro il 54,1%. Nel labirinto a Y la percentuale di alternanze corrette è salita dal 54,8% al 62,5%.

I test non possono essere sovrapposti alle valutazioni cognitive effettuate su una persona, ma mostrano che il trattamento ha prodotto un effetto misurabile e coerente in tre diversi compiti di memoria.

Un secondo esperimento ha cercato di capire che cosa accadesse quando i disturbi erano già comparsi. Le vescicole sono state somministrate per un mese a topi di nove mesi. Al termine del trattamento è migliorata la capacità di riconoscere un oggetto nuovo, mentre non sono emersi benefici nella prova sulla posizione. Il recupero osservato è dunque incompleto e riguarda una sola delle due funzioni valutate.

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La beta-amiloide si riduce, la tau no

Nell’ippocampo degli animali trattati la quantità complessiva di beta-amiloide è diminuita del 53%. La concentrazione della forma Aβ1-42, considerata particolarmente dannosa per le sinapsi, è scesa da circa 4.713 a 2.744 picogrammi per milligrammo di tessuto.

L’effetto non si è esteso alla proteina tau. I ricercatori hanno analizzato diversi siti di fosforilazione, senza rilevare variazioni significative. Non sono cambiati neppure i livelli di BACE1, enzima coinvolto nella produzione della beta-amiloide, e quelli dei principali sistemi presi in esame per la sua rimozione. La riduzione osservata, quindi, non ha ancora un meccanismo completamente chiarito.

Le modificazioni più evidenti hanno riguardato la neuroinfiammazione. Nell’Alzheimer, la microglia cerca inizialmente di eliminare le sostanze anomale e proteggere il tessuto nervoso. Se l’attivazione continua nel tempo, però, può alimentare una risposta infiammatoria cronica e danneggiare neuroni e sinapsi.

Dopo il trattamento è diminuita la densità di microglia e astrociti reattivi nell’ippocampo e nella corteccia entorinale. Le cellule della microglia hanno cambiato forma e sono calati alcuni segnali molecolari associati alla loro attivazione. L’effetto non corrisponde a uno spegnimento generale del sistema immunitario cerebrale: i dati indicano piuttosto una modifica del suo equilibrio.

Nello stesso tessuto sono aumentate alcune proteine necessarie alla plasticità neuronale. Il livello di BDNF, fattore che favorisce il funzionamento e la sopravvivenza dei neuroni, è quasi raddoppiato. ARC è cresciuta del 37% e GluA1 del 24%. Il miglioramento dei test di memoria è stato accompagnato, dunque, da cambiamenti biologici compatibili con una maggiore efficienza delle sinapsi.

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• Definizioni

  Alzheimer e demenza sono la stessa malattia?

  No. La demenza è un termine generale, mentre l’Alzheimer è una delle malattie che possono causarla. La demenza descrive un declino delle capacità cognitive tale da interferire con la vita quotidiana. Può dipendere anche da problemi vascolari, corpi di Lewy, degenerazione frontotemporale o da forme miste. L’Alzheimer è la causa più comune e contribuisce a circa il 60-70% dei casi.

• Sintomi

  Come si distingue un normale vuoto di memoria da un possibile segnale di Alzheimer?

  Conta soprattutto la frequenza dei problemi e il loro impatto sulla vita quotidiana. Dimenticare occasionalmente un nome e ricordarlo più tardi può accadere con l’età. Sono più preoccupanti difficoltà progressive nel ricordare eventi recenti, orientarsi in luoghi conosciuti, seguire una conversazione, prendere decisioni o svolgere attività prima abituali.

  Una confusione comparsa improvvisamente non è il tipico esordio dell’Alzheimer e richiede una valutazione medica tempestiva, perché può dipendere da altre condizioni acute.

• Ereditarietà

  Avere un genitore con Alzheimer significa che anche i figli si ammaleranno?

  No. Nella maggior parte dei casi si eredita eventualmente una maggiore predisposizione, non la certezza di sviluppare la malattia. Le forme più comuni a esordio tardivo dipendono dall’interazione tra età, varianti genetiche, condizioni di salute e fattori ambientali. Anche la variante APOE-e4 aumenta il rischio, ma non determina da sola la malattia.

  Esistono rare forme familiari dovute a mutazioni nei geni APP, PSEN1 o PSEN2, spesso associate a un esordio prima dei 65 anni. In famiglie con più casi precoci può essere indicata una consulenza genetica prima di decidere se eseguire un test.

• Diagnosi

  Quali esami servono per diagnosticare la malattia di Alzheimer?

  Non basta un singolo test della memoria. La valutazione comprende la storia clinica, il confronto con un familiare, test cognitivi e dell’autonomia, esame neurologico e analisi del sangue per escludere altre cause dei disturbi. Possono essere richieste una risonanza magnetica o una tomografia computerizzata.

  Nei casi selezionati, centri specialistici possono utilizzare biomarcatori nel liquido cerebrospinale o esami PET per cercare alterazioni associate a beta-amiloide e tau. Il percorso va stabilito dal medico in base ai sintomi e alla situazione della persona.

• Prevenzione

  È possibile prevenire l’Alzheimer o ridurne il rischio?

  Non esiste una strategia che garantisca di evitare la malattia, ma alcuni comportamenti sono associati a un rischio più basso di demenza. Le indicazioni comprendono attività fisica regolare, astensione dal fumo, alimentazione equilibrata, relazioni sociali e attività cognitive, oltre al controllo di pressione, colesterolo, diabete e peso.

  È utile anche correggere i problemi di udito e vista e limitare il consumo dannoso di alcol. Queste misure riducono il rischio a livello di popolazione, ma non permettono di prevedere con certezza che cosa accadrà alla singola persona.

Il ruolo dei microRNA trasportati dalle particelle

Per individuare la componente responsabile dell’effetto, il gruppo ha rimosso gran parte dell’RNA contenuto nelle vescicole. Le particelle così trattate hanno perso buona parte della capacità di limitare l’attivazione infiammatoria della microglia e di ripristinare le proteine sinaptiche.

Tra le molecole individuate figurano miR-125b-5p, miR-146a-5p, miR-181a-5p, miR-221-3p e miR-423-5p. Sono microRNA capaci di regolare l’espressione di numerosi geni e alcuni erano già stati collegati ai processi immunitari e infiammatori. Le analisi informatiche suggeriscono un possibile coinvolgimento nei meccanismi che controllano la risposta della microglia, la sopravvivenza dei neuroni e la formazione delle sinapsi.

Il trattamento sembra quindi funzionare attraverso l’azione combinata di più segnali. È uno dei suoi aspetti più interessanti, perché l’Alzheimer coinvolge molti processi contemporaneamente. La stessa complessità potrebbe però rendere difficile trasformare le vescicole in un prodotto farmaceutico: il loro contenuto può cambiare in base al donatore, alle condizioni nelle quali vengono coltivate le cellule e al metodo impiegato per separare e purificare le particelle.

Le prove sui neuroni umani

La parte umana dello studio è partita da biopsie cutanee prelevate da tre pazienti con Alzheimer sporadico e da tre persone sane della stessa fascia di età. I fibroblasti della pelle sono stati riprogrammati in cellule staminali pluripotenti indotte e successivamente trasformati in neuroni glutammatergici.

I neuroni ricavati dai pazienti presentavano prolungamenti più corti e livelli inferiori di alcune proteine pre e postsinaptiche. L’aggiunta delle vescicole al terreno di coltura ha contrastato l’accorciamento dei neuriti e aumentato la presenza di sinapsina-1, sinaptofisina, PSD95 e GluA1. Nei 30 giorni osservati non sono state rilevate variazioni della vitalità cellulare.

Il dato offre un primo collegamento con la forma sporadica dell’Alzheimer, responsabile della grande maggioranza dei casi. Rimane, tuttavia, una prova di laboratorio ottenuta da appena tre pazienti. Una coltura cellulare permette di isolare alcuni meccanismi, ma non ricostruisce i rapporti tra neuroni, cellule immunitarie, vasi sanguigni e altre componenti presenti nel cervello. Non consente neppure di valutare memoria, autonomia o comportamento.

La strada verso una sperimentazione clinica

Le vescicole extracellulari erano già state studiate come possibile veicolo contro l’Alzheimer. Nel 2024 un gruppo della Texas A&M University aveva somministrato per via nasale a topi 5xFAD particelle prodotte da cellule staminali neurali umane. Anche in quel caso erano diminuiti alcuni segnali della neuroinfiammazione e gli animali avevano mostrato migliori prestazioni cognitive. La ricerca era stata pubblicata sul Journal of Extracellular Vesicles.

Lo studio italiano introduce una fonte diversa, la membrana amniotica, segue gli animali per sei mesi e collega i risultati ottenuti nei topi a quelli osservati nei neuroni derivati dai pazienti. Consolida un filone di ricerca che sta acquistando consistenza, ma dal laboratorio all’ospedale mancano ancora diversi passaggi.

Sarà necessario verificare gli effetti su altri modelli animali e includere anche i maschi, stabilire la dose da utilizzare nell’uomo, studiare tossicità e possibili reazioni immunitarie. Occorrerà inoltre mettere a punto un sistema di produzione capace di garantire che ogni preparazione contenga la stessa quantità e lo stesso tipo di vescicole.

Il lavoro è stato sostenuto dalla Ricerca corrente 2026 del ministero della Salute. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse. Gli animali sono stati assegnati casualmente ai gruppi e le analisi sono state eseguite in cieco quando possibile.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.