Il cervello è un organo composito dalla doppia origine embrionale

A cura di Roberto Zonca

La separazione compare già nelle prime fasi dello sviluppo e potrebbe risalire a 550 milioni di anni fa. Il risultato spiega anche perché alcuni neuroni del tronco encefalico siano stati così difficili da riprodurre in laboratorio

LA NOTIZIA IN BREVE – Il cervello potrebbe non essere, dal punto di vista dello sviluppo, un singolo organo, ma il risultato dell’incontro di due sistemi neurali distinti. Uno studio guidato dalla Stanford Medicine ha individuato due popolazioni di progenitori che compaiono già nelle prime fasi embrionali: una è destinata a formare proencefalo e mesencefalo, l’altra il rombencefalo, da cui derivano strutture essenziali per respirazione, deglutizione e controllo motorio.

Le due linee mostrano programmi genetici e assetti della cromatina differenti e sembrano imboccare molto presto percorsi difficili da invertire. Seguendo questa seconda via, i ricercatori sono riusciti a ottenere in laboratorio motoneuroni del rombencefalo da cellule staminali umane, finora particolarmente complessi da produrre. La scoperta apre nuovi strumenti per studiare malattie come SLA e SMA e suggerisce che questa separazione possa avere origini antichissime, forse risalenti a oltre 550 milioni di anni fa.

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L’APPROFONDIMENTO – Il cervello, da sempre considerato come un unico organo, nascerebbe in realtà dall’incontro di due sistemi neurali distinti, avviati da popolazioni cellulari differenti fin dalle primissime fasi dello sviluppo embrionale. È questa la conclusione di uno studio guidato dalla Stanford Medicine e pubblicato il 18 settembre sulle pagine della rivista Nature Neuroscience. I ricercatori hanno identificato un progenitore destinato a generare proencefalo e mesencefalo e un secondo progenitore da cui deriva il rombencefalo, la parte posteriore del cervello coinvolta in funzioni essenziali come respirazione, deglutizione, sonno e controllo di numerosi movimenti automatici. La differenziazione compare durante la gastrulazione, molto prima che il cervello assuma una forma riconoscibile.

Il cervello sarebbe dunque un organo composito, costruito attraverso due programmi di sviluppo che procedono in parallelo. Stanford ha scelto una formulazione ancor più netta, parlando di “due organi” riuniti in uno solo. Il lavoro scientifico è leggermente più prudente: gli autori scrivono di postulare che il cervello derivi da due progenitori con destino già ristretto. La differenza non ridimensiona la scoperta, ma chiarisce ciò che è stato effettivamente dimostrato: non sono stati trovati due cervelli anatomicamente separati, bensì due origini cellulari profondamente diverse dell’organo che nell’adulto funziona come un’unica struttura.

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Due linee cellulari che partono insieme e non si mescolano

Per decenni uno dei modelli utilizzati nella biologia dello sviluppo ha previsto l’esistenza di un progenitore neurale comune: una cellula embrionale capace inizialmente di produrre tutte le principali regioni del cervello e indirizzata soltanto in seguito verso identità differenti.

Le mappe embrionali avevano già suggerito da tempo che le cellule destinate alle varie aree cerebrali occupassero territori differenti. Mancava però una risposta a una domanda più difficile: quelle cellule erano semplicemente esposte a segnali diversi oppure erano già impegnate verso destini separati?

Il gruppo coordinato da Kyle M. Loh, professore associato di biologia dello sviluppo a Stanford, ha affrontato il problema osservando le fasi iniziali dello sviluppo del topo e riproducendole con cellule staminali pluripotenti umane. Nei primi stadi della gastrulazione sono emerse due popolazioni distinte di ectoderma neurale.

La prima esprime OTX2 ed è associata alle strutture anteriori: da questa linea derivano proencefalo e mesencefalo. La seconda esprime GBX2 ed è indirizzata verso il rombencefalo. Negli embrioni studiati le due popolazioni occupano territori separati e i marcatori non si sovrappongono normalmente.

Il passaggio più convincente è arrivato seguendo nel tempo il destino delle cellule. Marcando geneticamente quelle posteriori negli embrioni di topo, i ricercatori hanno osservato che i loro discendenti rimanevano confinati al futuro rombencefalo, senza contribuire in modo significativo a proencefalo e mesencefalo. La biforcazione, dunque, avviene molto presto. Nel topo studiato in laboratorio è visibile intorno al settimo giorno di sviluppo embrionale, quando non esiste ancora nulla che possa essere riconosciuto come un cervello.

La prova nel modo in cui le cellule organizzano il DNA

Le due popolazioni non differiscono soltanto per la posizione nell’embrione o per alcuni geni utilizzati come marcatori. Il gruppo ha analizzato anche la cromatina, la struttura con cui il DNA viene impacchettato nel nucleo e che determina quali porzioni del genoma siano più facilmente accessibili.

Il risultato mostra due assetti diversi già nell’ectoderma neurale iniziale. Le cellule anteriori preparano l’attivazione dei programmi genetici che serviranno a proencefalo e mesencefalo; quelle posteriori rendono accessibili regioni associate al futuro rombencefalo. È come se una parte delle istruzioni necessarie molti passaggi più avanti fosse già stata selezionata quando l’embrione sta ancora definendo la propria architettura di base.

I ricercatori hanno messo alla prova questa specializzazione anche cambiando artificialmente i segnali ricevuti dalle cellule. Una volta ottenuto l’ectoderma neurale anteriore, i segnali normalmente utilizzati per generare strutture posteriori non riuscivano a convertirlo efficacemente in rombencefalo. Accadeva anche il contrario: le cellule posteriori resistevano ai segnali che avrebbero dovuto spingerle verso un’identità anteriore.

Questo risultato distingue il nuovo modello dalla semplice regionalizzazione. Le cellule non sembrano trovarsi per caso nel posto che determinerà il loro futuro: hanno già acquisito caratteristiche che limitano ciò che potranno diventare.

Rimane però una finestra che gli esperimenti non possono ancora chiudere completamente. Gli stessi autori riconoscono che i dati non escludono l’esistenza di un progenitore comune estremamente transitorio, presente prima che le due linee si separino. Nel topo, questa eventuale fase dovrebbe collocarsi nell’intervallo molto breve fra la formazione dell’ectoderma e la comparsa delle popolazioni anteriori e posteriori.

Perché per anni mancavano alcuni neuroni del rombencefalo

La scoperta è nata anche da un problema che chi lavora con le cellule staminali conosce bene. I laboratori hanno sviluppato protocolli sempre più efficienti per produrre diversi neuroni del proencefalo e del mesencefalo. Con alcune popolazioni del rombencefalo, invece, i risultati sono rimasti molto più difficili da ottenere.

Una possibile ragione era nascosta all’inizio del processo. Molti protocolli usati per trasformare cellule staminali pluripotenti in tessuto nervoso inibiscono precocemente vie di segnalazione come BMP, TGF-β e WNT. Secondo gli esperimenti di Stanford, questa combinazione conduce soprattutto verso l’ectoderma neurale anteriore.

C’è però un problema: se una cellula ha già imboccato quella strada, cercare di trasformarla successivamente in una cellula del rombencefalo può significare intervenire quando la scelta fondamentale è già stata compiuta. Il gruppo ha quindi cambiato il punto di partenza. Attivando precocemente i segnali FGF e acido retinoico, insieme ad altri fattori necessari alla differenziazione neurale, è riuscito a produrre ectoderma neurale posteriore e poi progenitori del rombencefalo. Da questi sono stati ottenuti motoneuroni riconducibili ai rombomeri 5 e 6, segmenti embrionali dai quali derivano popolazioni neuronali coinvolte anche nel controllo dei muscoli di faccia, faringe e deglutizione.

Le cellule prodotte non avevano soltanto l’aspetto molecolare atteso. Esprimevano fattori caratteristici del rombencefalo, tra cui PHOX2A, PHOX2B e geni HOX, presentavano componenti delle vie dell’acetilcolina e generavano potenziali d’azione, mostrando quindi attività elettrica neuronale.

Una nuova possibilità per studiare SLA e SMA

Da qui nasce una delle conseguenze più concrete del lavoro. Alcuni motoneuroni del rombencefalo sono coinvolti nella deglutizione e in altre funzioni che possono deteriorarsi in malattie neurodegenerative come sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e atrofia muscolare spinale (SMA).

Quando questi circuiti vengono compromessi, parlare e inghiottire può diventare progressivamente difficile; nei casi più avanzati aumenta anche il rischio che alimenti o liquidi entrino nelle vie respiratorie. Studiare direttamente cellule del tronco encefalico di un paziente vivente è, per evidenti ragioni, estremamente problematico.

La possibilità di produrre in laboratorio popolazioni neuronali con una precisa identità regionale offre quindi un modello per osservare ciò che accade nelle cellule malate, confrontarle con quelle sane e sottoporle a trattamenti sperimentali. Non è una terapia e lo studio non dimostra che questi neuroni possano essere trapiantati nell’uomo. Il risultato, almeno per ora, è un sistema sperimentale che potrebbe permettere di studiare meglio cellule finora difficili da ottenere.

Il lavoro ha ricevuto finanziamenti da diversi enti pubblici e fondazioni, compresi i National Institutes of Health, la National Science Foundation, il California Institute for Regenerative Medicine e la Spinal Muscular Atrophy Foundation. Stanford University ha inoltre depositato domande di brevetto relative alla differenziazione neurale, indicate dagli autori tra i potenziali conflitti di interesse.

Una separazione che potrebbe avere 550 milioni di anni

La storia delle due linee cellulari potrebbe essere enormemente più antica della nostra specie. I ricercatori hanno confrontato il modello osservato nei mammiferi con dati provenienti da altri animali e hanno trovato una distinzione tra ectoderma neurale anteriore e posteriore in organismi molto lontani tra loro, fra cui pesci zebra, polli e vermi ghianda, oltre ai mammiferi.

Il verme ghianda è particolarmente interessante perché appartiene agli emicordati, un ramo evolutivo che condivide con i vertebrati un antenato vissuto più di mezzo miliardo di anni fa. Secondo gli autori, la presenza di programmi anteriori e posteriori in gruppi così distanti indica che la separazione potrebbe essere comparsa circa 550-600 milioni di anni fa, prima dell’origine dei cordati. L’evoluzione avrebbe conservato due sistemi neurali antichissimi, portandoli progressivamente a formare una struttura anatomica continua. Lo studio documenta la presenza di due programmi di sviluppo in specie molto distanti e dimostra la separazione dei progenitori negli esperimenti effettuati.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.