Un antibiotico molto usato associato a un possibile aumento del rischio di morte

A cura di Roberto Zonca

Una nuova metanalisi su 22.608 pazienti riapre un dubbio emerso quasi vent’anni fa, con un segnale più marcato negli adulti e nella neutropenia febbrile

Questo testo, realizzato con il supporto dell’Intelligenza Artificiale, è stato verificato in ogni sua parte da un giornalista

LA NOTIZIA IN BREVE – Un vecchio sospetto sulla sicurezza del cefepime torna a pesare sulla pratica clinica. Mettendo insieme oltre ventimila pazienti arruolati in studi randomizzati, una nuova metanalisi trova un segnale di mortalità leggermente più alto, soprattutto negli adulti e nei casi di neutropenia febbrile. La differenza assoluta resta contenuta, ma diventa più evidente quando si considerano soltanto i trial pubblicati. Il punto più controverso arriva però dal confronto con i dati raccolti anni fa dalla FDA: gli studi mai pubblicati attenuano il rischio, creando una frattura che ancora oggi non ha una spiegazione chiara. Gli autori invitano quindi a guardare con maggiore attenzione a dosaggio, funzione renale e possibili effetti neurologici, senza mettere in discussione il ruolo del farmaco nelle infezioni gravi. La risposta potrebbe arrivare proprio dai vecchi trial FDA, se i dati dei singoli pazienti venissero resi disponibili.

Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento

L’APPROFONDIMENTO – Il cefepime, antibiotico usato spesso per contrastare le infezioni batteriche gravi e nella neutropenia febbrile, torna sotto osservazione per un dubbio che accompagna il farmaco da quasi vent’anni: potrebbe essere associato a una mortalità più alta rispetto ad altri antibiotici della stessa famiglia. Una revisione sistematica pubblicata il 10 settembre 2026 sulle pagine della rivista JAMA Network Open ha riunito 110 studi clinici randomizzati e 22.608 pazienti. Dall’analisi emerge una probabilità del 94,4% che la mortalità associata al cefepime sia superiore a quella osservata con altri antibiotici beta-lattamici.

Il dato, letto da solo, può sembrare tuttavia molto più allarmante di quanto mostrino i numeri reali. Nei trial esaminati è morto il 6,6% dei pazienti trattati con cefepime, contro il 6,2% di quelli che avevano ricevuto un altro beta-lattamico. La distanza è dunque di quattro decimi di punto percentuale. Piccola, ma abbastanza costante da riaccendere una discussione che sembrava essersi raffreddata dopo le verifiche condotte negli Stati Uniti. Il dubbio sulla sicurezza del cefepime era già emerso nel 2007, poi la Food and Drug Administration americana aveva riesaminato decine di studi arrivando a conclusioni molto più rassicuranti. Oggi, quasi vent’anni dopo, una nuova analisi rimette insieme gran parte di quei dati e trova nuovamente un segnale, soprattutto negli adulti.

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Il dato sulla mortalità va letto con cautela

La percentuale indicata dai ricercatori non misura infatti l’aumento del rischio di morte per ogni persona che assume cefepime, ma la probabilità statistica che, considerando insieme tutti gli studi disponibili, la mortalità risulti maggiore rispetto a quella osservata con gli altri antibiotici usati come confronto. I numeri assoluti aiutano a capire meglio la dimensione del fenomeno. Tra 11.726 pazienti trattati con cefepime sono stati registrati 778 decessi; nei gruppi di confronto, 674 decessi su 10.882 persone.

Gli autori stimano così un number needed to harm di circa 227. In termini semplici, sulla base dei dati raccolti si avrebbe mediamente un decesso aggiuntivo ogni 227 pazienti trattati con cefepime invece che con un altro beta-lattamico. Il quadro cambia ancora quando si prendono in considerazione soltanto gli studi pubblicati sulle riviste scientifiche e sottoposti a peer review. In questo caso entrano nell’analisi 73 trial e 15.411 pazienti e il segnale diventa più marcato: la probabilità di una mortalità superiore sale al 98,6%. La differenza assoluta raggiunge circa 0,9 punti percentuali e il numero di pazienti da trattare per osservare un decesso aggiuntivo scende a 111.

C’è però un limite importante. Molti di questi studi appartengono a un’altra stagione della medicina: una parte consistente risale a prima del 2010, con modalità di somministrazione, gestione delle infezioni e controllo della funzione renale che nel frattempo sono cambiate. Gli stessi ricercatori classificano quindi la qualità complessiva delle prove come moderata.

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Il sospetto parte dal 2007, poi arriva la FDA

La prima vera crepa nella reputazione del cefepime comparve nel 2007. Una metanalisi guidata da Dafna Yahav rilevò un aumento relativo della mortalità del 26% rispetto ad altri antibiotici beta-lattamici. Il dato attirò immediatamente l’attenzione della FDA, anche perché il cefepime era già ampiamente utilizzato negli ospedali. L’Agenzia americana recuperò allora 88 studi, compresi diversi trial che non erano mai arrivati sulle riviste scientifiche. Da quell’indagine uscì un quadro molto diverso. La mortalità a 30 giorni risultò del 6,21% tra i pazienti trattati con cefepime e del 6% nei gruppi di confronto. Una differenza minima. Nei 35 studi per i quali la FDA disponeva dei dati individuali, il divario scompariva quasi completamente: 5,63% contro 5,68%.

La nuova revisione riapre la questione perché mette insieme gli studi pubblicati e 25 trial forniti dalla FDA. E dal confronto emerge una stranezza difficile da ignorare: gli studi pubblicati tendono a mostrare un rischio maggiore con cefepime, quelli rimasti fuori dalle riviste scientifiche attenuano invece il segnale. Basta inserirli nel calcolo per vedere la probabilità di una maggiore mortalità scendere dal 98,6 al 94,4%.

Una possibile spiegazione è il cosiddetto publication bias. In medicina può accadere che uno studio con un risultato evidente, positivo o negativo, abbia maggiori possibilità di essere pubblicato rispetto a un trial che non mostra differenze. Se questo meccanismo avesse agito anche nel caso del cefepime, la letteratura disponibile sulle riviste potrebbe offrire un’immagine più sfavorevole rispetto all’insieme reale degli studi condotti. Esiste anche un’altra possibilità. I pazienti inclusi nei trial FDA potrebbero essere stati differenti per gravità delle infezioni, dosaggi ricevuti, durata delle cure o antibiotici somministrati insieme al cefepime. I dati oggi disponibili non permettono di ricostruire tutti questi dettagli.

Negli adulti il segnale emerge con maggiore chiarezza

Quando i ricercatori dividono gli studi per età, il risultato cambia in maniera evidente. Nei 57 trial condotti sugli adulti, che comprendono quasi 13.600 pazienti, la probabilità di una maggiore mortalità associata al cefepime raggiunge il 98,9%. L’aumento stimato rimane contenuto, ma il segnale statistico appare molto più definito.

Tra i bambini succede qualcosa di diverso. I 16 studi pediatrici analizzati mostrano risultati praticamente sovrapponibili tra cefepime e antibiotici di confronto. In questa fascia d’età, quindi, la revisione non individua un aumento evidente della mortalità.

Conta anche la malattia per la quale viene utilizzato il farmaco. La neutropenia febbrile è la condizione più rappresentata negli studi: 31 trial per oltre 6.200 pazienti. Si tratta di persone con livelli molto bassi di neutrofili, cellule fondamentali della risposta immunitaria, spesso in seguito a trattamenti oncologici. Una semplice febbre, in questi casi, può essere il primo segnale di un’infezione capace di peggiorare rapidamente. Proprio in questo gruppo la probabilità che il cefepime sia associato a una mortalità superiore arriva al 96,1%.

Il dato pesa perché il farmaco occupa ancora oggi un ruolo importante nella terapia empirica di questi pazienti. In presenza di una febbre e di una forte immunodepressione, i medici devono iniziare rapidamente una copertura antibiotica senza poter attendere sempre l’identificazione precisa del batterio. Cefepime, piperacillina-tazobactam, imipenem e meropenem figurano tra le opzioni utilizzate nei pazienti ad alto rischio.

Il dosaggio spiega una parte del problema

In tanti si domandano però il perché il cefepime dovrebbe aumentare la mortalità. La nuova metanalisi non offre una risposta definitiva, ma una delle piste porta alla quantità di farmaco che raggiunge l’organismo. Il cefepime viene eliminato soprattutto attraverso i reni. Quando la funzione renale peggiora, il farmaco può accumularsi nel sangue e raggiungere concentrazioni troppo elevate. All’estremo opposto, una quantità insufficiente rischia di non controllare adeguatamente l’infezione.

Negli studi che utilizzavano almeno 2 grammi ogni 12 ore, i ricercatori calcolano una probabilità del 93,7% di maggiore mortalità. Con regimi da almeno 2 grammi ogni otto ore la percentuale sale al 94,6%.

Il legame, però, è difficile da isolare. I pazienti con le infezioni più aggressive ricevono spesso dosaggi più elevati e hanno già, in partenza, un rischio di morte maggiore. Molti trial più vecchi non raccolsero informazioni abbastanza dettagliate per separare con precisione questi fattori.

Sul fronte della sicurezza esiste invece un effetto avverso già conosciuto da tempo: la neurotossicità. Un accumulo di cefepime può provocare confusione, alterazioni dello stato mentale, mioclono, encefalopatia e crisi epilettiche. Il rischio cresce soprattutto quando i reni lavorano meno efficacemente, motivo per cui la dose deve essere adattata alla funzione renale.

Un altro tassello arriva dal trial ACORN, pubblicato su JAMA nel 2023. Lo studio ha seguito 2.511 adulti trattati con cefepime o piperacillina-tazobactam. L’esito principale, che comprendeva danno renale acuto e morte, risultò simile nei due gruppi. Tra chi aveva ricevuto cefepime comparvero però più episodi di disfunzione neurologica.

Dose, funzionalità renale e concentrazione del farmaco nel sangue diventano così tre elementi centrali per capire se una parte del rischio osservato nella metanalisi possa dipendere dal modo in cui cefepime viene utilizzato, più che dalla molecola in ogni circostanza.

In Italia il cefepime resta uno degli antibiotici disponibili

Il cefepime viene impiegato anche negli ospedali italiani e compare nella Nota 55 dell’AIFA tra gli antibiotici iniettabili che il Servizio sanitario nazionale può rimborsare in determinate infezioni gravi extraospedaliere e nei casi sostenuti da microrganismi resistenti, in particolare nei pazienti immunocompromessi. Le indicazioni cliniche già prevedono attenzione alla dose, alla funzione renale e alla sensibilità del batterio. La nuova revisione aggiunge però un motivo in più per osservare con particolare attenzione gli adulti più fragili, soprattutto quando presentano insufficienza renale o sintomi neurologici durante la terapia.

Al momento lo studio pubblicato su JAMA Network Open non cambia da solo le indicazioni terapeutiche e gli autori stessi evitano di proporre l’abbandono del cefepime. Per molte infezioni gravi resta un antibiotico prezioso, anche grazie alla sua attività contro diversi batteri resistenti ad altri farmaci. La questione aperta riguarda piuttosto la capacità di individuare i pazienti nei quali il margine di sicurezza si restringe.

Per risolverla potrebbe essere necessario tornare indietro di quasi vent’anni. I vecchi trial raccolti dalla FDA continuano infatti a ridurre il segnale di mortalità rispetto agli studi pubblicati, ma i dati disponibili non spiegano con chiarezza il motivo. Recuperare le informazioni dei singoli pazienti – dosi ricevute, funzione renale, tipo di infezione e cause dei decessi – potrebbe finalmente chiarire se dietro quella differenza ci sia il cefepime, il modo in cui viene somministrato o il profilo dei malati ai quali viene prescritto.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.