Una molecola chiave per l’energia cellulare riapre il dossier sulle terapie di recupero neurologico e accende una prospettiva finora rimasta ai margini della ricerca
Per oltre un secolo la malattia di Alzheimer è stata trattata come una strada a senso unico. La ricerca ha puntato soprattutto su diagnosi precoce, prevenzione e rallentamento del danno, mentre l’idea di una vera inversione del processo patologico è rimasta quasi fuori campo. Un nuovo lavoro pubblicato su Cell Reports Medicine cambia però questo punto di partenza. Il gruppo guidato da Kalyani Chaubey, con il coordinamento del laboratorio di Andrew A. Pieper, sostiene di aver ottenuto – per ora nei topi – un risultato che sembrava irraggiungibile. In modelli animali con una patologia già avanzata, il ripristino dell’equilibrio di una molecola energetica centrale, il NAD+, ha corretto diversi segni biologici della malattia e ha portato a un recupero completo delle funzioni cognitive osservate nei test.
Lo studio non dimostra che l’Alzheimer umano sia oggi curabile o reversibile in clinica. Dimostra però che, almeno nei modelli murini esaminati, il cervello conserva una capacità di recupero più ampia di quanto si pensasse.
Il NAD+ e il guasto energetico del cervello
Al centro del lavoro c’è il nicotinammide adenina dinucleotide, più noto come NAD+, una molecola indispensabile per la produzione di energia cellulare e per una lunga serie di processi vitali. I ricercatori hanno osservato che nei cervelli delle persone con Alzheimer questo equilibrio risulta compromesso in modo più marcato rispetto a quanto avviene con il normale invecchiamento.
Da qui è partita la nuova ipotesi. Se il cervello malato perde la capacità di mantenere livelli adeguati di NAD+, allora questo difetto metabolico potrebbe essere uno dei motori del danno e non una semplice conseguenza finale. Lo studio afferma infatti che la gravità della patologia correla con una disregolazione dell’omeostasi del NAD+.
In altre parole, quando il sistema energetico va fuori asse, il cervello diventa più vulnerabile a infiammazione, stress ossidativo, danno vascolare e perdita di plasticità sinaptica.
Come hanno lavorato sui modelli murini
Per mettere alla prova questa idea, il team ha utilizzato due diversi modelli di topo. Uno era guidato da alterazioni legate all’amiloide, l’altro da una mutazione che coinvolgeva la proteina tau. La scelta non è secondaria, perché amiloide e tau rappresentano due assi centrali della patologia di Alzheimer e permettono di verificare se l’effetto osservato resista anche in contesti biologici differenti. Entrambi i modelli sviluppavano quadri cerebrali compatibili con la malattia, compresi deterioramento della barriera emato-encefalica, neuroinfiammazione, danno assonale, compromissione della neurogenesi ippocampale, riduzione della trasmissione sinaptica, accumulo di danno ossidativo e gravi deficit cognitivi.
A quel punto i ricercatori hanno usato P7C3-A20, un composto sviluppato nel Pieper Laboratory, per riportare il NAD+ verso un equilibrio fisiologico. Hanno verificato due scenari. Nel primo, il trattamento veniva somministrato prima dell’esordio clinico della patologia. Nel secondo, che è quello davvero esplosivo sul piano narrativo e scientifico, il farmaco arrivava quando la malattia era già avanzata.
Cosa è successo ai topi già malati
Secondo gli autori, il ripristino dell’omeostasi del NAD+ nei topi con malattia avanzata ha invertito una lunga catena di eventi patologici. Lo studio riporta una riduzione della fosforilazione della tau, un miglioramento della barriera emato-encefalica, un calo di stress ossidativo, danno al DNA e neuroinfiammazione, insieme a un aumento della neurogenesi ippocampale e della plasticità sinaptica.
Gli animali trattati hanno mostrato, scrivono gli autori, una full cognitive recovery, cioè un recupero completo delle prestazioni cognitive nei test impiegati. In parallelo si sono normalizzati anche i livelli plasmatici di p-tau217, biomarcatore clinico già utilizzato nelle persone per la valutazione dell’Alzheimer. Questo punto lega il miglioramento osservato nel cervello dei topi a un indicatore che oggi ha già una sua rilevanza clinica.
Le parole degli autori e il peso della scoperta
Nel comunicato diffuso da University Hospitals, Andrew A. Pieper ha spiegato che il gruppo è stato “very excited and encouraged” dai risultati ottenuti. Il ricercatore ha aggiunto che il ripristino dell’equilibrio energetico cerebrale ha prodotto recupero patologico e funzionale in entrambe le linee di topi con Alzheimer avanzato, e che vedere l’effetto in due modelli animali molto diversi rafforza l’idea che questa strada possa avere un significato anche per i pazienti. Più avanti Pieper sintetizza il senso del lavoro con una frase destinata a circolare molto. “Il punto centrale è un messaggio di speranza: gli effetti della malattia di Alzheimer potrebbero non essere per forza permanenti.”
La frase, letta bene, è più prudente di quanto sembri. Dice che gli effetti potrebbero non essere permanentemente fissati in ogni circostanza. Il lavoro offre una proof of principle, una prova di principio, sulla reversibilità terapeutica in modelli animali avanzati. È un passo grosso, ma resta un passo preclinico. Gli stessi autori chiedono studi complementari e trial clinici sull’uomo progettati con grande attenzione per capire se l’efficacia vista nei topi sia davvero trasferibile ai pazienti.
Perché non siamo davanti a una cura per l’uomo
L’Alzheimer umano è una malattia molto più complessa di qualsiasi modello murino. I topi possono riprodurre alcuni meccanismi chiave, ma non l’intera architettura clinica, biologica e temporale della demenza nell’uomo. Inoltre il composto usato nello studio, P7C3-A20, non è una terapia disponibile nella pratica clinica.
Pieper sottolinea inoltre che i precursori del NAD+ venduti come prodotti da banco hanno mostrato in modelli animali la capacità di far salire il NAD+ a livelli troppo elevati, con effetti potenzialmente pericolosi, compresa la promozione di processi tumorali.
Che cosa cambia nella ricerca sull’Alzheimer
Il valore del lavoro, al netto dei limiti, sta nel fatto che rimette in moto una domanda che per anni è rimasta quasi congelata. E se una parte del danno cerebrale fosse, almeno in certe condizioni, riparabile? La ricerca pubblicata su Cell Reports Medicine suggerisce che la risposta non vada più liquidata in partenza. Il cervello malato, se si ristabilisce il suo bilancio energetico, potrebbe recuperare più di quanto si pensasse. È una pista che si incrocia con il tema della resilienza neuronale, della funzione mitocondriale, della barriera emato-encefalica e dell’interazione tra metabolismo, infiammazione e degenerazione.
A cura della Redazione GTNews
Link di approfondimento:
Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain – ScienceDirect
