Tumori reversibili, la ricerca prova a cambiare il destino delle cellule malate

Il microRNA miR-218-5p frena migrazione e invasività nel carcinoma mammario triplo negativo: l’effetto è stato osservato in vitro

LA NOTIZIA IN BREVE – Alcune cellule di carcinoma mammario triplo negativo possono perdere parte della propria aggressività pur conservando le mutazioni che le hanno rese maligne. Esposte in vitro a microRNA provenienti da embrioni di pesce zebra, le cellule hanno ridotto fino al 78% la migrazione e fino al 55% la capacità invasiva. Lo studio, pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences e coordinato dalla Sapienza Università di Roma, individua nel microRNA miR-218-5p uno dei possibili regolatori del fenomeno, definito reversione fenotipica. Le cellule non sono tornate sane, ma hanno rallentato la proliferazione, recuperato un’organizzazione più ordinata e perso alcune caratteristiche associate alla diffusione tumorale.

Il risultato rafforza l’ipotesi che il comportamento del cancro dipenda non soltanto dalle alterazioni del DNA, ma anche dai segnali prodotti dal microambiente tumorale. La ricerca resta confinata al laboratorio: serviranno conferme su organoidi, animali e infine sull’uomo prima di valutare una possibile terapia. La prospettiva è ambiziosa: affiancare alla distruzione del tumore una strategia capace di renderlo meno aggressivo o nuovamente vulnerabile alle cure.

Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento

L’APPROFONDIMENTO – Una cellula tumorale può perdere parte della propria aggressività pur conservando le mutazioni che l’hanno resa maligna. Un gruppo di ricercatori italiani lo ha osservato esponendo cellule di carcinoma mammario triplo negativo a microRNA provenienti da embrioni di pesce zebra. Nel modello sperimentale, il trattamento ha ridotto fino al 78% la migrazione cellulare e fino al 55% la capacità invasiva misurata attraverso una matrice artificiale.

Va evidenziato che nessuna cellula è tornata completamente sana, ma a detta degli scienziati è cambiato il modo in cui si comportava. Le cellule trattate hanno rallentato la proliferazione, recuperato un’organizzazione più ordinata e perso parte delle caratteristiche che permettono a una neoplasia di infiltrare i tessuti.

Lo studio, pubblicato il 17 aprile 2025 sull’International Journal of Molecular Sciences, è stato coordinato dalla Sapienza Università di Roma e ha coinvolto ricercatori dell’IRCCS Regina Elena, del Campus Bio-Medico e dell’Istituto superiore di sanità. Al centro del meccanismo, che prende il nome di reversione fenotipica, compare una piccola molecola chiamata miR-218-5p, capace di modificare alcuni dei segnali utilizzati dalle cellule tumorali per muoversi, moltiplicarsi e invadere.

Che cosa hanno visto i ricercatori?

Il gruppo ha raccolto i microRNA presenti in sei fasi dello sviluppo embrionale del pesce zebra, utilizzando 516 embrioni per ciascuna fase. I microRNA sono brevi sequenze di RNA che non producono proteine. Regolano invece l’attività dei geni, riducendo o intensificando interi programmi cellulari.

Gli estratti sono stati applicati alla linea MDA-MB-231, uno dei modelli più utilizzati per studiare il carcinoma mammario triplo negativo. Questa forma di tumore non presenta i recettori colpiti dalle terapie ormonali o dai farmaci diretti contro HER2 e richiede quindi strategie terapeutiche differenti.

Come confronto, i ricercatori hanno impiegato cellule mammarie non tumorali MCF-10A. Alla concentrazione di 0,3 microgrammi per millilitro, la miscela completa dei microRNA embrionali ha ridotto del 78% la migrazione delle cellule maligne. La frazione ottenuta nella fase embrionale più avanzata ha prodotto una diminuzione del 61%.

Nel test di invasività, che valuta la capacità delle cellule di attraversare una barriera sperimentale, le riduzioni hanno raggiunto rispettivamente il 45% e il 55%.

Il dato più interessante è emerso quando il gruppo ha cercato di capire quale molecola guidasse il cambiamento. Dopo il trattamento, nelle cellule tumorali aumentava l’attività del miR-218-5p. Quando gli scienziati lo hanno silenziato, gran parte dell’effetto si è attenuata.

Questo esperimento attribuisce al microRNA un ruolo funzionale nel fenomeno osservato. Altre molecole presenti negli estratti potrebbero partecipare al processo, ma miR-218-5p offre un bersaglio preciso sul quale concentrare i prossimi studi. Il risultato appartiene ancora al laboratorio. Una coltura cellulare consente di isolare i meccanismi, ma non riproduce la complessità di un organismo, dove entrano in gioco sistema immunitario, vasi sanguigni, metabolismo, distribuzione delle molecole e interazioni con altri organi.

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Come può un segnale cambiare una cellula tumorale?

Il miR-218-5p interviene sulla via PI3K, uno dei circuiti molecolari che regolano crescita, sopravvivenza e movimento cellulare. Nei tumori questa via risulta spesso iperattiva e contribuisce alla proliferazione, alla resistenza ai trattamenti e all’invasività.

Dopo l’esposizione agli estratti embrionali, le cellule hanno modificato l’equilibrio tra i fosfolipidi PIP2 e PIP3 e riorganizzato il citoscheletro, l’impalcatura interna che ne determina forma e movimento. Le proteine E-caderina e beta-catenina sono tornate a concentrarsi nelle giunzioni che tengono unite le cellule.

Le cellule tumorali più aggressive tendono invece a perdere adesione, separarsi dalle cellule vicine e acquisire una struttura adatta al movimento. Questo processo prende il nome di transizione epitelio-mesenchimale, o EMT, e accompagna spesso l’acquisizione di una maggiore capacità invasiva.

Nel modello studiato, il trattamento ha contrastato parte di questa trasformazione. Le cellule hanno recuperato un’organizzazione più simile a quella del tessuto originario e hanno ridotto la propria mobilità. Il loro patrimonio genetico restava alterato, ma gli stessi geni producevano conseguenze differenti.

Andrea Pensotti ha dedicato il proprio dottorato alla ricostruzione di questo filone di ricerca insieme a Mariano Bizzarri e Marta Bertolaso. Dal lavoro è nato anche il libro Reversione. La scoperta scientifica che sta cambiando la nostra visione del tumore, pubblicato da HarperCollins.

«Lo stesso identico gene, immerso in contesti diversi, genera comportamenti cellulari differenti», osserva Pensotti. La frase concentra il cuore della questione. Tra una mutazione e il comportamento finale della cellula intervengono infatti il microambiente, l’epigenetica e la rete di segnali scambiati con i tessuti circostanti.

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Il microambiente può modificare il destino del tumore?

Il cancro resta una malattia legata all’accumulo di alterazioni genetiche. Le mutazioni colpiscono i geni che controllano proliferazione, riparazione del DNA, morte cellulare e risposta ai segnali esterni. Senza queste anomalie, molte neoplasie non potrebbero svilupparsi.

Una cellula, tuttavia, vive dentro un sistema. Intorno a lei si trovano altre cellule, fibre, vasi sanguigni, molecole infiammatorie e componenti del sistema immunitario. Questo insieme forma il microambiente tumorale. In alcuni casi il microambiente nutre la neoplasia, facilita la crescita dei vasi, ostacola le difese immunitarie e favorisce la resistenza ai farmaci. In altri può limitarne l’espansione. Anche l’epigenetica interviene nel processo, regolando quali geni vengono attivati e quali restano silenziosi senza modificare la sequenza del DNA.

Durante lo sviluppo embrionale, cellule con lo stesso patrimonio genetico diventano neuroni, muscoli, pelle o tessuto osseo perché ricevono istruzioni differenti. La ricerca sulla reversione prova a capire se una parte di quei segnali possa influire anche su cellule che hanno già acquisito caratteristiche tumorali.

L’idea attraversa la biologia da decenni. Diversi esperimenti, condotti a partire dalla metà del Novecento, hanno mostrato che cellule maligne inserite in determinati ambienti embrionali possono perdere alcune proprietà aggressive. La letteratura resta frammentata e utilizza modelli molto differenti, ma il fenomeno è ricomparso in laboratori ed epoche diverse.

Pensotti lo descrive attraverso un’immagine: «Come se dovessimo riportare le nostre cellule all’origine, dando loro le istruzioni che avevano dimenticato».

La metafora aiuta a comprendere l’obiettivo, purché venga interpretata con precisione. I ricercatori non cercano di riavvolgere completamente la storia biologica della cellula. Tentano di individuare i segnali capaci di renderla meno aggressiva, più stabile o nuovamente sensibile alle cure.

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Che cosa c’entrano le guarigioni spontanee?

Nella storia della medicina esistono casi documentati nei quali una neoplasia si è ridotta o è scomparsa senza un trattamento sufficiente a spiegare il fenomeno. Le regressioni spontanee sono state osservate soprattutto nei melanomi, nei carcinomi renali, nei linfomi, nelle leucemie e nei neuroblastomi.

Restano eventi eccezionali. Le stime più citate indicano una frequenza compresa tra un caso ogni 60.000 e uno ogni 100.000 diagnosi, con margini di incertezza molto ampi. Alcune osservazioni risalgono a periodi nei quali strumenti diagnostici, classificazioni e tecniche di imaging offrivano garanzie inferiori rispetto a oggi. Le spiegazioni proposte comprendono l’attivazione del sistema immunitario, cambiamenti ormonali, apoptosi, blocco della formazione dei vasi sanguigni, differenziamento cellulare e modificazioni epigenetiche. In molti casi il meccanismo resta sconosciuto.

Questi episodi indicano che il comportamento biologico di un tumore può cambiare. Non rappresentano però una terapia riproducibile. Osservare una regressione dopo un’infezione o un’intensa risposta immunitaria non permette di stabilire quale segnale abbia prodotto l’effetto, quale dose servirebbe e come ripeterlo in sicurezza.

Anche il numero delle pubblicazioni presenti su PubMed può generare un’impressione distorta. I risultati comprendono casi clinici, revisioni, studi di laboratorio, ipotesi e articoli che citano più volte gli stessi episodi. Non corrispondono al numero delle guarigioni spontanee accertate.

La regressione clinica e la reversione sperimentale descrivono quindi due fenomeni distinti. La prima riguarda l’andamento di una malattia in un paziente; la seconda un cambiamento provocato e misurato nel comportamento delle cellule.

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Esiste una terapia capace di “rieducare” il cancro?

La medicina possiede almeno un esempio concreto di terapia basata sul differenziamento: la cura della leucemia promielocitica acuta. In questa malattia, le cellule del sangue restano bloccate in uno stadio immaturo a causa di una specifica alterazione cromosomica che produce la proteina PML-RARα. L’acido all-trans retinoico e il triossido di arsenico intervengono su quel meccanismo e permettono alle cellule leucemiche di riprendere il proprio percorso di maturazione.

La strategia ha trasformato una delle leucemie più pericolose in una patologia altamente curabile. Uno studio pubblicato nel 2025 da un consorzio asiatico ha riportato, nei gruppi trattati con regimi contenenti arsenico, una sopravvivenza globale a cinque anni compresa tra 91,4% e 92,3%. Nel regime orale analizzato, la sopravvivenza libera da recidiva ha raggiunto il 97,8%.

Il successo dimostra che modificare lo stato di differenziazione di una cellula tumorale può produrre benefici clinici enormi. In questo caso, però, la terapia sfrutta una vulnerabilità molecolare ben definita.

I tumori solidi presentano una struttura più complessa. All’interno della stessa massa possono convivere popolazioni cellulari diverse, portatrici di mutazioni differenti e immerse in microambienti capaci di cambiare da una zona all’altra.

La leucemia promielocitica dimostra quindi che il principio biologico può funzionare. Il trasferimento ad altre neoplasie richiederà strategie costruite sulle caratteristiche di ciascun tumore.

Quanto è solida la ricerca sulla reversione?

Nel 2024 Pensotti, Bizzarri e Bertolaso hanno pubblicato su Oncology Reports una revisione degli esperimenti condotti dagli anni Cinquanta su teratocarcinomi, melanomi, tumori mammari, epatici e cerebrali. Il lavoro comprende colture cellulari, innesti in embrioni, modelli animali ed esposizioni a estratti provenienti da microambienti embrionali. La ricostruzione mostra che la reversione non deriva da una singola osservazione e che più gruppi hanno documentato cambiamenti nel comportamento delle cellule tumorali.

La revisione possiede però un valore soprattutto storico e teorico. Gli autori hanno selezionato gli studi pionieristici o maggiormente citati senza seguire il metodo di una metanalisi. Mancano un protocollo preregistrato, una valutazione uniforme del rischio di distorsione e dati clinici abbastanza omogenei da permettere una stima dell’efficacia.

Il quadro che emerge è interessante, ma ancora irregolare. Tecniche sperimentali, definizioni di reversione, linee cellulari e criteri di valutazione cambiano da uno studio all’altro. La prossima fase dovrà trasformare questa raccolta di segnali in un programma sperimentale condiviso e riproducibile.

Anche la composizione degli estratti embrionali rappresenta un problema. Una miscela naturale contiene molte molecole e può variare in base alla fase di sviluppo, alle condizioni di raccolta e alle procedure di preparazione. Una futura applicazione clinica richiederà componenti definite, dosi costanti e sistemi di produzione controllabili.

Lo studio sui microRNA dichiara un finanziamento di Aurora Biosearch Srl, società che ha fornito anche gli embrioni di pesce zebra. Gli autori affermano che il finanziatore non ha partecipato alla progettazione, all’analisi dei risultati o alla preparazione dell’articolo e dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.

Il finanziamento privato rappresenta un elemento di trasparenza, non un giudizio sulla qualità del lavoro. La prova più importante arriverà dalla replicazione: altri laboratori dovranno ottenere risultati comparabili utilizzando gli stessi protocolli, microRNA sintetici e modelli tumorali differenti.

Quale distanza separa il laboratorio dai pazienti?

Il lavoro del 2025 utilizza prevalentemente una linea cellulare coltivata in vitro. Questo modello permette di osservare con precisione migrazione, invasività, proliferazione e organizzazione delle proteine, ma riproduce soltanto una parte della malattia.

Un tumore all’interno dell’organismo riceve ossigeno e nutrienti dai vasi, interagisce con le cellule immunitarie, modifica il metabolismo e può diffondersi in organi distanti. Una terapia basata sui microRNA dovrebbe raggiungere selettivamente le cellule maligne, attraversare le barriere biologiche, resistere alla degradazione e mantenere una concentrazione efficace abbastanza a lungo.

Il miR-218-5p regola inoltre numerosi geni contemporaneamente. Questa caratteristica consente di intervenire su reti complesse, ma può produrre effetti indesiderati in tessuti sani. Dose, distribuzione, durata e tossicità dovranno essere studiate con particolare attenzione.

Pensotti ha annunciato l’avvio di test sui topi. Il risultato scientifico pubblicato più recente del gruppo riguarda però le cellule coltivate. La sperimentazione animale costituisce dunque il passaggio successivo.

Prima serviranno conferme in altre linee tumorali, negli organoidi e nelle cellule prelevate direttamente dai pazienti. Gli organoidi, strutture tridimensionali coltivate in laboratorio, riproducono meglio l’architettura e l’eterogeneità di un tumore.

Gli studi animali dovranno poi stabilire se il trattamento raggiunge il bersaglio, limita la crescita della neoplasia, riduce le metastasi e mantiene un profilo di sicurezza accettabile. Solo dopo risultati preclinici solidi sarà possibile progettare una prima sperimentazione sull’uomo, concentrata inizialmente sulla sicurezza e sulla dose.

Che cosa cambia per chi affronta un tumore?

Per i pazienti, questa ricerca indica una prospettiva ma non una terapia disponibile. Nessun trattamento a base di estratti embrionali o miR-218-5p è stato ancora approvato per la reversione di un tumore solido. Le cure restano chirurgia, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapie ormonali e farmaci mirati, scelti sulla base del tipo di neoplasia e delle caratteristiche del singolo paziente. La prospettiva più realistica consiste nell’affiancare un giorno questi trattamenti con molecole capaci di ridurre l’aggressività, contenere la diffusione o ripristinare la sensibilità ai farmaci. In alcuni tumori la strategia potrebbe favorire il differenziamento; in altri rallentare la proliferazione o ostacolare l’invasività.

In Italia si stimano per il 2025 circa 390.000 nuove diagnosi oncologiche. Nello stesso tempo, mortalità e sopravvivenza continuano a migliorare grazie agli screening, alla diagnosi precoce e ai progressi delle terapie. La ricerca sulla reversione si inserisce in questo percorso, fatto più spesso di avanzamenti graduali che di svolte improvvise.

La parola “reversibile” richiede responsabilità, perché può alimentare false speranze e diventare un richiamo per integratori, preparati commerciali o trattamenti alternativi privi di prove. Gli esperimenti descritti appartengono alla ricerca oncologica e richiedono controlli, validazioni e sperimentazioni cliniche.

Link utili:
Studio originale sui microRNA embrionali e sul carcinoma mammario triplo negativo
National Cancer Institute, ricerca su plasticità cellulare e microambiente tumorale
AIRC – Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ETS

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.