Una pillola “universale” sfida le malattie rare

Il farmaco, già in commercio, sorprende i ricercatori: stabilizza quasi tutte le mutazioni di una proteina renale e apre la strada a cure impensabili

È raro che un singolo studio scientifico faccia tanto rumore, ma questa volta la sorpresa è stata enorme. Pubblicata su Nature Structural & Molecular Biology, la ricerca mostra che un farmaco già in commercio, il tolvaptan, approvato da tempo per alcuni disturbi renali, riesce a compiere un’impresa mai vista: stabilizzare quasi tutte le varianti mutate di un recettore umano, indipendentemente da dove si trovi la mutazione nella sequenza genetica. Per gli scienziati è la prima prova concreta dell’esistenza di un “chaperone farmacologico quasi universale”, capace cioè di correggere un difetto molecolare senza badare troppo ai dettagli del DNA.

Il team guidato dal Center for Genomic Regulation di Barcellona ha preso di mira il recettore V2R della vasopressina, proteina cruciale per la funzione dei reni. Hanno creato in laboratorio settemila versioni mutate di questo recettore, per poi verificare come si comportassero di fronte al farmaco. Il risultato? Quasi tutte le varianti sono state riportate a una condizione vicina alla normalità, un dato che ha lasciato stupiti perfino i ricercatori.

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Vasopressina, mutazioni e una malattia poco conosciuta

Il recettore V2R permette alle cellule renali di rispondere alla vasopressina, l’ormone che regola l’equilibrio dei liquidi. Quando il recettore è difettoso, le cellule diventano incapaci di concentrare l’urina. Il risultato è devastante: sete continua, grandi quantità di urina diluita e la comparsa della diabete insipido nefrogenico (NDI), nota anche come resistenza all’arginina vasopressina. È una malattia rara che colpisce circa una persona su 25.000.

Finora non esistevano cure risolutive, solo terapie palliative per alleviare i sintomi. Ecco perché i risultati ottenuti con il tolvaptan hanno scatenato tanta attenzione. Quando i ricercatori hanno testato mutazioni osservate in pazienti reali, hanno scoperto che il farmaco riusciva a ripristinare la funzionalità del recettore nell’87% dei casi: 60 mutazioni patogene note su 69 e 835 su 965 previste come dannose. Un risultato che in campo medico può definirsi clamoroso.

La spiegazione: un traffico cellulare finalmente sbloccato

Dentro le cellule, il recettore V2R viaggia come in una rete stradale complessa. Se la proteina è instabile, resta bloccata e non arriva mai alla superficie della cellula, dove dovrebbe svolgere la sua funzione. Qui entra in gioco il tolvaptan. “Mutazioni causano un ingorgo, così V2R non arriva mai in superficie. Tolvaptan stabilizza il recettore abbastanza a lungo da permettere al sistema di controllo qualità della cellula di lasciarlo passare”, spiega Taylor Mighell, primo autore dello studio.

La chiave del successo sta nel modo in cui il farmaco si lega al recettore. Le proteine passano continuamente da una forma piegata a una non piegata. La maggior parte delle mutazioni inclina la bilancia verso la forma instabile. Quando il tolvaptan si aggancia, favorisce la struttura corretta rispetto a quella difettosa, ridando vita a un meccanismo altrimenti compromesso.

Oltre il caso singolo: un nuovo paradigma per la ricerca

La scoperta non riguarda solo il diabete insipido nefrogenico. Potrebbe cambiare radicalmente l’approccio allo studio delle malattie rare. Ad oggi si conoscono migliaia di patologie che colpiscono complessivamente circa 300 milioni di persone nel mondo. La maggior parte è dovuta a mutazioni genetiche e presenta lo stesso problema: pochi pazienti con mutazioni diverse, ricerca lenta e terapie economicamente poco appetibili per l’industria farmaceutica.

Studi precedenti hanno già mostrato che il 40-60% delle mutazioni che causano malattie rare rende le proteine instabili. Questo significa che, se i futuri esperimenti confermeranno che i recettori recuperati funzionano davvero come quelli normali, il tolvaptan potrebbe rappresentare una mappa per nuove strategie terapeutiche. Non più farmaci disegnati per ogni singola mutazione, ma molecole capaci di stabilizzare intere famiglie di proteine.

Il potenziale effetto domino sui farmaci futuri

Il recettore V2R appartiene alla grande famiglia dei GPCR (recettori accoppiati a proteine G), composta da circa 800 geni che regolano funzioni vitali. Questi recettori sono già i bersagli di un terzo dei farmaci approvati a livello mondiale. Molte malattie, rare e comuni, derivano proprio da GPCR che non si piegano o non raggiungono la superficie cellulare, pur mantenendo intatte le loro parti di segnalazione.

“Se il comportamento osservato vale anche per altri membri della famiglia GPCR, gli sviluppatori potrebbero smettere di rincorrere molecole su misura e puntare a chaperoni farmacologici universali, accelerando enormemente i tempi di sviluppo”, afferma Ben Lehner, professore ICREA al CRG e al Wellcome Sanger Institute. In altre parole, potremmo trovarci di fronte a una scorciatoia che trasforma radicalmente la ricerca biomedica, soprattutto laddove le risorse sono scarse e le urgenze tante.

Colpo di scena nella medicina delle malattie rare

Per la prima volta, un farmaco già disponibile mostra di poter agire da “passe-partout molecolare”, riaprendo strade che sembravano chiuse. Naturalmente serviranno altri studi, prove cliniche e conferme sul lungo termine. Ma i numeri parlano chiaro: quasi nove mutazioni su dieci corrette non si vedono tutti i giorni.

La comunità scientifica, spesso costretta a brancolare nel buio quando si tratta di patologie con pochissimi pazienti, ha ora tra le mani una possibile rivoluzione. Se confermata, questa scoperta porterà benefici non solo a chi soffre di diabete insipido nefrogenico, ma a milioni di persone colpite da malattie rare in tutto il mondo.

Fonte:
Nature Structural & Molecular Biology