Trovato il tallone d’Achille dei tumori

Uno studio della Johns Hopkins ha isolato un enzima chiave. Inibendolo si blocca la crescita dando più chance all’immunoterapia

Un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins University ha identificato una strategia potenzialmente rivoluzionaria per combattere i tumori più ostinati. Lo studio, pubblicato su Cell Chemical Biology, mostra come l’inibizione dell’enzima RNA Polimerasi I (Pol I), responsabile della trascrizione dell’RNA ribosomiale, inneschi un processo cellulare in grado di sopprimere la crescita tumorale. Il bersaglio, secondo gli scienziati, è un componente essenziale nella sintesi dei ribosomi, i “fabbricanti” di proteine all’interno delle cellule. Bloccando Pol I con specifici farmaci, come BMH-21 e il più recente BOB-42, si avvia una catena di eventi che altera il modo in cui le cellule cancerose generano proteine, rallentandone la proliferazione. I risultati potrebbero avere implicazioni terapeutiche cruciali per diverse forme di cancro caratterizzate da instabilità genetica e resistenza alle terapie tradizionali.

“La biogenesi dei ribosomi è da tempo considerata una caratteristica distintiva del cancro”, ha affermato la professoressa Marikki Laiho, direttrice dello studio. “Abbiamo scoperto che la proteina ribosomiale RPL22 non è solo un componente strutturale, ma anche un regolatore critico dell’RNA splicing”. Questa funzione aggiuntiva ha aperto nuove strade nella comprensione delle vulnerabilità molecolari dei tumori.

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La chiave genetica che aumenta la vulnerabilità dei tumori

Il lavoro del team ha incluso l’analisi di oltre 300 linee cellulari tumorali. Alcune, come quelle con mutazioni del gene RPL22, o con livelli elevati di MDM4 e RPL22L1, hanno mostrato una sensibilità accentuata agli inibitori di Pol I. Queste alterazioni sono comuni in tumori con deficit di riparazione del DNA, noti come MMRd, presenti in carcinomi del colon, dello stomaco e dell’endometrio.

Questi tipi di tumori accumulano mutazioni durante la replicazione cellulare a causa dell’incapacità di correggere gli errori genetici. Questo li rende difficili da trattare con le terapie convenzionali. Tuttavia, lo studio indica che l’inibizione di Pol I potrebbe rappresentare un’opzione terapeutica efficace. Le cellule con alterazioni di RPL22, ad esempio, rispondono con una riorganizzazione del modo in cui l’RNA viene tagliato e combinato (splicing), modificando la produzione proteica e rallentando la crescita tumorale.

Test preclinici: risultati incoraggianti con il farmaco BOB-42

Per verificare l’efficacia degli inibitori, il team ha testato BOB-42 su modelli animali affetti da melanomi e tumori colorettali. Le cellule tumorali erano derivate da pazienti umani e presentavano le stesse alterazioni genetiche identificate in laboratorio. I risultati sono stati promettenti: la crescita tumorale si è ridotta fino al 77%.

Il primo autore dello studio, Wenjun Fan, ha sottolineato: “Questi dati suggeriscono un nuovo percorso terapeutico, in particolare per i pazienti con tumori MMRd resistenti alle attuali terapie”. Il meccanismo individuato permette di colpire selettivamente le cellule più instabili, offrendo una possibile soluzione per quelle forme di cancro che oggi rispondono poco o nulla agli approcci convenzionali.

RPL22: sensore molecolare e regolatore dello splicing

Il fulcro dello studio è il ruolo inedito della proteina RPL22, storicamente considerata solo un mattone dei ribosomi. I ricercatori hanno scoperto che RPL22 agisce anche come regolatore dello splicing, ovvero la fase in cui l’RNA viene “rimontato” per produrre diverse versioni di proteine. RPL22 si lega direttamente all’RNA 28S e ai siti di giunzione dell’RNA messaggero, influenzando la formazione di proteine chiave come RPL22L1 e MDM4, un noto regolatore negativo del gene oncosoppressore p53.

Quando Pol I viene inibito, RPL22 modifica la produzione di queste proteine, interferendo con i segnali che favoriscono la sopravvivenza delle cellule tumorali. Le analisi condotte con approcci multi-omici su centinaia di linee cellulari hanno confermato l’ampia riorganizzazione dello splicing indotta dal blocco di Pol I. Ciò ha rivelato una nuova connessione tra la sintesi dell’RNA ribosomiale e la regolazione post-trascrizionale, con RPL22 al centro di questo meccanismo.

Possibili sinergie con l’immunoterapia anticancro

Uno degli aspetti più innovativi emersi dalla ricerca è il potenziale legame tra splicing alterato e risposta immunitaria. I cambiamenti nella produzione delle proteine, indotti dall’inibizione di Pol I, potrebbero infatti modificare la presentazione degli antigeni tumorali al sistema immunitario. Secondo Laiho, “bloccare questa via potrebbe non solo inibire la crescita dei tumori, ma anche aumentare l’antigenicità delle cellule tumorali, rendendole più riconoscibili dalle immunoterapie”.

Questo apre a nuove combinazioni terapeutiche: l’uso congiunto di inibitori Pol I e immunoterapici potrebbe migliorare significativamente l’efficacia dei trattamenti nei pazienti oncologici con MMRd. L’approccio suggerisce una nuova visione concettuale del legame tra sintesi dell’rRNA, comportamento tumorale e risposta immunitaria.

Un nuovo orizzonte nella terapia dei tumori

La scoperta del doppio ruolo della proteina RPL22 e l’efficacia degli inibitori di Pol I rappresentano una svolta significativa nel trattamento dei tumori più difficili da colpire. L’approccio non solo agisce sulla produzione proteica dei tumori, ma potrebbe anche potenziare la capacità del sistema immunitario di individuarli e distruggerli. Con ulteriori studi e sperimentazioni cliniche, questi risultati potrebbero tradursi in nuove cure per migliaia di pazienti oncologici.

Fonte:
Cell Chemical Biology