Sindrome di Down anche nelle mamme giovani, scoperta una possibile causa autoimmune

A cura di Roberto Zonca

Nel campione del Gemelli gli anticorpi anti-zona pellucida compaiono nel 34,5% dei casi e in nessun controllo: ora serve capire se precedano davvero l’errore cromosomico

A cura di Roberto Zonca

LA NOTIZIA IN BREVE – Un nuovo studio del Policlinico Gemelli prova ad allargare il quadro delle possibili cause della trisomia 21. I ricercatori hanno osservato che alcune madri con una precedente gravidanza con sindrome di Down presentavano autoanticorpi contro la zona pellucida, struttura fondamentale per la maturazione e la fecondazione dell’ovocita. Il dato più interessante è che l’associazione resta significativa anche tenendo conto dell’età materna, il principale fattore di rischio conosciuto. Da qui nasce l’ipotesi che, in una parte dei casi, un processo autoimmune possa favorire gli errori cromosomici che portano alla trisomia 21, forse contribuendo a spiegare anche alcuni concepimenti nelle donne più giovani. La ricerca, però, ha coinvolto solo 58 donne e i prelievi sono avvenuti dopo la gravidanza: il legame causale resta quindi da dimostrare. Serviranno studi condotti prima del concepimento per capire se questi anticorpi rappresentino davvero un nuovo fattore di rischio.

Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento

L’APPROFONDIMENTO – La sindrome di Down, almeno in alcuni casi, potrebbe avere un’origine autoimmune. È la nuova ipotesi avanzata dai ricercatori dell’Università Cattolica e del Policlinico Gemelli di Roma, che hanno individuato una forte associazione tra la trisomia 21 e alcuni anticorpi materni capaci di colpire la zona pellucida, la membrana che riveste l’ovocita. Il meccanismo potrebbe contribuire a spiegare perché la sindrome di Down si verifica anche nelle gravidanze di donne giovani, quando il rischio legato all’invecchiamento degli ovociti è molto più basso. Gli autoanticorpi sono comparsi nel 34% delle madri che avevano avuto un bambino con trisomia 21 e in nessuna delle donne del gruppo di controllo.

La nuova ipotesi sulla genesi della trisomia 21

A coordinare il lavoro è Giuseppe Noia, docente di Medicina dell’età prenatale all’Università Cattolica del Sacro Cuore e presidente della Fondazione Il Cuore in una Goccia ETS. Lo studio, intitolato A New Hypothesis on the Etiology of Down Syndrome: The Role of Anti-Zona Pellucida Antibodies as an Age-Independent Factor, è uscito il **19 gennaio 2026 sull’**International Journal of Molecular Sciences. Tra gli autori figurano anche Tina Pasciuto, Francesco Ria, Maurizio Genuardi, Marco De Santis, Antonio Lanzone e altri ricercatori dell’Università Cattolica e del Gemelli.

La ricerca parte da un progetto che il gruppo ha sottoposto al Comitato etico del Gemelli nel 2020. I ricercatori volevano capire se, accanto al fattore che da decenni domina l’epidemiologia della sindrome di Down, l’età materna, potesse esisterne un altro. Che il rischio cresca con l’avanzare dell’età è ben documentato, ma questo elemento da solo non riesce a spiegare tutti i casi di non-disgiunzione cromosomica.

Nella forma più comune della sindrome di Down, durante la formazione dell’ovocita i cromosomi 21 non si separano correttamente. Dopo la fecondazione, l’embrione finisce così per possedere tre copie del cromosoma 21 anziché due: è la trisomia 21. Esistono anche forme legate a traslocazione o mosaicismo, ma nella maggior parte dei casi entra in gioco la non-disgiunzione meiotica materna.

Leggi di più

Diabete di tipo 1, al San Raffaele parte lo screening genetico sui neonati

Diabete, la guida completa: segnali, valori e rischi da conoscere

Il bersaglio degli autoanticorpi è la zona pellucida

La pista seguita dal gruppo romano porta alla zona pellucida, una struttura glicoproteica che circonda l’ovocita. Non è un semplice involucro: partecipa alla comunicazione tra l’ovocita e le cellule che lo circondano e interviene nelle diverse fasi della fecondazione.

Nel sangue delle donne i ricercatori hanno cercato gli anticorpi anti-zona pellucida, o anti-ZP. Si tratta di autoanticorpi, cioè molecole prodotte dal sistema immunitario che, invece di riconoscere soltanto elementi estranei all’organismo, finiscono per reagire contro strutture dello stesso corpo.

Secondo l’ipotesi degli autori, una risposta autoimmune contro la zona pellucida potrebbe modificare l’ambiente nel quale l’ovocita cresce e matura, interferendo con processi estremamente delicati. In queste condizioni potrebbe aumentare la vulnerabilità agli errori meiotici che impediscono ai cromosomi di separarsi nel modo corretto.

Su questo fronte esistono già alcuni precedenti. Da tempo gli studiosi indagano gli anticorpi anti-ZP per capire il loro possibile legame con infertilità, riduzione della riserva ovarica e insufficienza ovarica prematura. In alcuni esperimenti sui modelli animali hanno inoltre osservato alterazioni della follicologenesi e della maturazione degli ovociti quando il sistema immunitario reagisce contro la zona pellucida. Il gruppo del Gemelli ha provato a fare un passo ulteriore: verificare se questi stessi autoanticorpi avessero un legame anche con le gravidanze caratterizzate dalla trisomia 21.

Leggi di più

Sclerosi multipla, a scatenare la malattia i batteri intestinali

Malattie autoimmuni, “vaccino inverso” trasforma nemico in alleato

Sindrome di Down, il confronto tra 29 madri e 29 donne di controllo

Il team ha coinvolto 58 donne tra settembre 2020 e ottobre 2022. Ventinove avevano avuto un figlio con sindrome di Down. Le altre 29 formavano il gruppo di controllo: avevano la stessa distribuzione per età e nessuna precedente gravidanza con sindrome di Down. L’età media delle donne al momento della gravidanza con trisomia 21 era di 37,1 anni.

I laboratori del Gemelli hanno analizzato i campioni di sangue. Per cercare gli anticorpi anti-ZP il gruppo ha usato un test ELISA commerciale e ha misurato anche gli anticorpi anti-tireoperossidasi e anti-tireoglobulina, legati all’autoimmunità tiroidea.

I risultati hanno mostrato una differenza molto netta. Con la soglia di positività di 2,1 OD prevista dal test, 10 donne su 29 del gruppo con una precedente gravidanza con sindrome di Down risultavano positive agli anti-ZP: il 34,5%. Tra le 29 donne del gruppo di controllo, invece, non compariva nessun caso positivo. La distanza restava marcata anche considerando la quantità di anticorpi: 1,8 OD in media nei casi contro 0,5 nei controlli, con una significatività statistica molto elevata.

Gli anticorpi tiroidei hanno dato risultati differenti: tra i due gruppi non è emersa alcuna differenza significativa. L’associazione individuata dal gruppo sembra quindi concentrarsi proprio sugli anticorpi che prendono di mira la zona pellucida.

Leggi di più

Malattie autoimmuni, una proteina spegne le cellule T “difettose”

Sindrome di Down, l’età materna non è la sola causa

Un altro dato ha attirato l’attenzione degli autori. Quando hanno corretto statisticamente i risultati per tenere conto dell’età materna, l’associazione tra anti-ZP e trisomia 21 è rimasta significativa. È su questa osservazione che poggia l’ipotesi dell’autoimmunità come possibile fattore aggiuntivo, almeno in parte indipendente dall’età.

Il gruppo ha poi analizzato i risultati attraverso una curva ROC e ha individuato una soglia di 1 OD che, nel campione studiato, separava i due gruppi con una sensibilità dell’86,2% e una specificità del 93,1%. Venticinque donne su 29 con una precedente gravidanza con sindrome di Down superavano quella soglia; tra i controlli erano soltanto 2 su 29. L’area sotto la curva raggiungeva 0,94, un valore molto alto per la capacità di un test di distinguere due gruppi.

Anche l’odds ratio aggiustato per l’età materna colpisce: 71,52. Ma quel numero, preso da solo, rischia di ingannare. L’intervallo di confidenza va da 7,05 a 725,18, una forbice enorme che mostra quanto la stima sia ancora poco precisa. Il motivo è soprattutto uno: stiamo parlando di appena 58 donne. Non significa quindi che una donna con questi anticorpi abbia automaticamente un rischio “71 volte maggiore” rispetto alla popolazione generale.

Ciò che emerge dal campione è che tenere conto dell’età non cancella l’associazione tra gli autoanticorpi e la trisomia 21.

Domande e risposte Altri chiarimenti utili sulla trisomia 21, sui test e sul rischio nelle gravidanze. Apri Chiudi

• Ereditarietà

  La sindrome di Down è ereditaria?

  Nella maggior parte dei casi no. La trisomia 21 completa nasce generalmente da un errore casuale nella divisione dei cromosomi durante la formazione dell’ovocita o, più raramente, dello spermatozoo. Esistono però forme dovute a una traslocazione cromosomica che, in alcuni casi, può essere ereditata da un genitore sano portatore di una traslocazione bilanciata.

• Origine

  La trisomia 21 può avere origine anche dallo spermatozoo?

  Sì, anche se accade molto più raramente. L’errore che porta alla presenza di una copia aggiuntiva del cromosoma 21 può verificarsi anche durante la formazione degli spermatozoi. Nella grande maggioranza dei casi di trisomia 21 completa, però, la non-disgiunzione ha origine nell’ovocita.

• Gravidanze future

  Dopo una gravidanza con trisomia 21 aumenta il rischio che accada di nuovo?

  Il rischio può aumentare, ma dipende dal tipo di alterazione cromosomica. Dopo una precedente gravidanza con trisomia 21 completa, nella consulenza genetica si considera indicativamente un rischio di circa l’1% oppure quello legato all’età materna, se superiore. In presenza di una traslocazione cromosomica il rischio può essere diverso e va valutato caso per caso.

• Test prenatali

  Un NIPT positivo significa che il bambino ha sicuramente la sindrome di Down?

  No. Il test sul DNA fetale libero circolante, spesso chiamato NIPT o test del DNA fetale, è uno screening molto accurato per la trisomia 21, ma non costituisce una diagnosi definitiva. Un risultato positivo indica un rischio elevato e richiede normalmente una conferma attraverso un esame diagnostico, come villocentesi o amniocentesi.

• Autoimmunità

  Avere una malattia autoimmune significa avere un rischio maggiore di trisomia 21?

  Lo studio non permette di arrivare a questa conclusione. I ricercatori hanno analizzato uno specifico tipo di autoanticorpi, quelli diretti contro la zona pellucida. Il risultato non può essere esteso automaticamente a chi soffre di tiroidite autoimmune, lupus, artrite reumatoide o altre malattie autoimmuni. Per stabilire eventuali rapporti servirebbero studi dedicati.

Sindrome di Down, l’età materna resta il fattore di rischio più importante

La nuova ipotesi non cancella ciò che sappiamo sull’invecchiamento degli ovociti. Aggiunge piuttosto un altro elemento. Da tempo i dati epidemiologici mostrano che la probabilità di trisomia 21 cresce con l’età materna. Una revisione di Howard Cuckle e Joan Morris pubblicata su Prenatal Diagnosis ha confermato un aumento quasi esponenziale della prevalenza alla nascita tra i 15 e i 45 anni, anche se nelle età più avanzate la curva tende poi ad appiattirsi.

L’invecchiamento biologico dell’ovocita può favorire anomalie nei meccanismi che prima tengono uniti e poi separano i cromosomi. Tra i fenomeni sui quali si concentra la ricerca ci sono il deterioramento delle coesine, le alterazioni del fuso meiotico e le anomalie nei processi di ricombinazione.

Ma età anagrafica e qualità dell’ovocita non coincidono perfettamente. Gli errori cromosomici si verificano anche nelle donne giovani e gli scienziati hanno già individuato meccanismi che non dipendono interamente dall’età. Gli stessi autori ricordano, per esempio, particolari configurazioni della ricombinazione del cromosoma 21 associate alla non-disgiunzione e osservate anche nelle fasce più giovani.

La possibile componente autoimmune si inserirebbe quindi in un meccanismo più articolato. Non sostituirebbe l’invecchiamento come spiegazione, ma potrebbe rappresentare un ulteriore elemento capace di modificare la competenza dell’ovocita e la sua capacità di completare correttamente la meiosi.

La pista autoimmune potrebbe pesare di più nelle donne giovani

È questo uno degli aspetti che rende lo studio particolarmente interessante. Se una parte degli errori cromosomici dipendesse da un processo autoimmune non direttamente legato all’età, si potrebbe comprendere meglio perché alcune gravidanze con trisomia 21 riguardino anche donne giovani.

Gli autori su questo punto sono chiari: i loro risultati suggeriscono che la disregolazione autoimmune con produzione di anticorpi anti-ZP potrebbe avere un peso relativamente maggiore nelle donne giovani, proprio perché in quella fascia l’invecchiamento dell’ovocita incide meno.

I dati raccolti, tuttavia, non permettono ancora di dimostrare questo fenomeno specificamente nelle ventenni o nelle trentenni. Molte delle gravidanze con sindrome di Down comprese nel campione riguardavano donne con più di 35 anni e l’età media superava i 37. Inoltre i ricercatori avevano scelto appositamente controlli della stessa età, una soluzione che rende più solido il confronto tra i gruppi ma che non permette di misurare direttamente l’interazione tra età e anticorpi anti-ZP.

L’ipotesi sulle mamme giovani trova quindi un sostegno nei risultati, ma per verificarla serviranno studi costruiti proprio per confrontare donne appartenenti a fasce d’età differenti.

Sindrome di Down e il limite dello studio

Il limite più importante riguarda il momento del prelievo. I ricercatori hanno misurato gli anticorpi dopo la gravidanza e dopo la nascita del bambino. Per queste donne non esiste quindi un campione raccolto prima del concepimento capace di dimostrare che gli anti-ZP fossero già presenti quando si è verificato l’errore cromosomico.

È qui che passa la differenza tra associazione e rapporto di causa ed effetto.

I dati mostrano che, al momento dell’analisi, le donne con una precedente gravidanza con trisomia 21 avevano una probabilità molto maggiore di presentare quegli autoanticorpi. Non dimostrano ancora che siano stati gli anticorpi a provocare la trisomia. Gli anti-ZP potrebbero esserci stati già prima del concepimento, potrebbero essere cambiati durante o dopo la gravidanza oppure potrebbero rappresentare il segnale di un’altra condizione biologica collegata sia all’autoimmunità sia alla funzione ovarica.

Gli stessi autori indicano questo punto tra i principali limiti del lavoro. Per sciogliere il dubbio serviranno studi longitudinali nei quali i ricercatori raccolgano il sangue prima del concepimento.

Dal risultato di laboratorio alla possibile consulenza preconcezionale

Se i prossimi studi riuscissero a dimostrare un rapporto causale, gli anticorpi anti-ZP potrebbero entrare tra gli elementi da considerare nella valutazione preconcezionale del rischio, accanto all’età materna e agli altri fattori già conosciuti.

Noia guarda anche più avanti. Ha indicato la possibilità di studiare, in futuro, interventi capaci di modulare la risposta immunologica nelle donne che presentano un determinato profilo di rischio. Il Gemelli ha richiamato questa prospettiva anche nella presentazione pubblica del lavoro, mettendo in evidenza le possibili ricadute per le coppie che vogliono conoscere meglio la propria storia riproduttiva.

Per arrivare alla pratica clinica, però, mancano ancora diversi passaggi. Il gruppo non ha sperimentato farmaci o trattamenti immunologici e i risultati non dimostrano che ridurre gli anticorpi possa diminuire la probabilità di trisomia 21. Oggi non esiste una terapia preventiva della sindrome di Down basata sugli anti-ZP, e il loro dosaggio non rappresenta uno screening validato per la popolazione.

Altri gruppi dovranno prima ottenere risultati simili su campioni molto più grandi, possibilmente in più centri e, soprattutto, analizzando il sangue delle donne prima della gravidanza.

Un segnale che adesso va verificato

Il numero delle partecipanti resta limitato: 58 donne. I ricercatori hanno inoltre effettuato i prelievi dopo la gravidanza e non possono ancora dimostrare che gli autoanticorpi provochino realmente l’errore cromosomico. Allo stesso tempo, la differenza trovata tra casi e controlli è marcata e rimane tale anche dopo la correzione per l’età materna. Gli autori presentano il lavoro come la prima ricerca prospettica dedicata specificamente al possibile ruolo degli anticorpi anti-zona pellucida nel rischio di una gravidanza con sindrome di Down.

La Fondazione Il Cuore in una Goccia e la Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS hanno finanziato il progetto. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse e precisano che i finanziatori non hanno partecipato alla progettazione dello studio, alla raccolta e all’interpretazione dei dati né alla decisione di pubblicarli.

Il nodo, adesso, è stabilire se gli anticorpi anti-ZP siano già presenti prima della trisomia o compaiano soltanto insieme ad essa. Se i prossimi studi dimostreranno che precedono il concepimento e chiariranno come l’autoimmunità possa favorire l’errore meiotico, il lavoro del Gemelli potrebbe aver portato alla luce un fattore di rischio della trisomia 21 rimasto finora in gran parte nascosto.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.