Micrometastasi cerebrali: tre farmaci le eliminano prima che crescano

A cura di Roberto Zonca

Quando le cellule raggiungono il cervello rallentano temporaneamente per adattarsi al nuovo ambiente. E’ in quel momento che risultano più deboli

LA NOTIZIA IN BREVE – C’è un momento, nelle prime fasi di sviluppo delle metastasi cerebrali, in cui le cellule tumorali risultano più vulnerabili a un attacco farmacologico. È la finestra individuata dai ricercatori del CNIO di Madrid, che nei topi sono riusciti a eliminare le micrometastasi prima che diventassero lesioni rilevabili.

Questa vulnerabilità compare durante una pausa proliferativa: appena raggiunto il cervello, le cellule rallentano temporaneamente la crescita per adattarsi al nuovo ambiente. Proprio allora diventano più dipendenti da alcuni meccanismi di sopravvivenza.

Il gruppo ha colpito questi punti deboli con tre farmaci, due già approvati per altri impieghi, ottenendo risultati anche sui fronti invasivi di metastasi più sviluppate. Parte dei meccanismi osservati è stata confermata in campioni umani.

Il limite resta però concreto: oggi queste micrometastasi sono ancora troppo piccole per essere individuate con affidabilità. La ricerca punta quindi anche a biomarcatori capaci di riconoscerle mentre sono ancora nella loro fase più vulnerabile.

Se vuoi andare oltre alla sintesi della nostra notizia leggi qui di seguito l’approfondimento

L’APPROFONDIMENTO – Un gruppo di ricercatori del CNIO di Madrid ha trovato un modo per eliminare delle micrometastasi cerebrali ancor prima che diventassero tumori rilevabili. Il risultato, ottenuto per il momento attraverso una sperimentazione su topi, e descritto sulle pagine della rivista Cancer Cell, sfrutta un momento particolare della diffusione del tumore: quando le cellule metastatiche raggiungono il cervello rallentano temporaneamente la loro crescita per riuscire ad adattarsi al nuovo ambiente.

I ricercatori hanno scoperto che proprio in questa fase le cellule mostrano alcuni punti deboli. Hanno quindi utilizzato tre farmaci, due dei quali già approvati per altri impieghi, riuscendo a eliminare le piccole colonie tumorali prima che si trasformassero in metastasi visibili. Alcuni dei meccanismi individuati nei topi sono stati riscontrati anche in campioni umani ottenuti attraverso i consorzi PEACE e RENACER.

La ricerca apre anche una seconda possibilità: colpire le cellule che rimangono ai margini di una metastasi dopo la chirurgia e che potrebbero contribuire alla sua ricomparsa. Per arrivare ai pazienti manca però un tassello fondamentale. Oggi non esistono strumenti capaci di scoprire con sufficiente affidabilità micrometastasi così piccole. Il CNIO sta quindi cercando biomarcatori che permettano di individuarle proprio durante quella breve fase in cui sembrano più vulnerabili ai farmaci.

La fase in cui la metastasi rallenta

Per formare una metastasi non basta che una cellula tumorale riesca a staccarsi dal tumore di origine e raggiungere un altro organo. Deve anche riuscire a sopravvivere una volta arrivata a destinazione. Nel cervello il passaggio è persino più complicato. Una cellula proveniente, per esempio, da un tumore del polmone, della mammella o della pelle entra in un ambiente completamente diverso da quello nel quale si è sviluppata. Deve attraversare barriere fisiche, adattare il proprio metabolismo, trovare sostanze nutritive e stabilire nuovi rapporti con i tessuti circostanti.

Molte cellule disseminate muoiono durante questo percorso. Quelle che sopravvivono, secondo il gruppo guidato da Manuel Valiente, attraversano invece una fase molto particolare. Per un certo periodo riducono la proliferazione, quasi mettendo in pausa la crescita, mentre cercano di adattarsi alle nuove condizioni. Gli autori parlano di proliferative pause, una pausa proliferativa che precede la ripartenza della metastasi.

Il comportamento potrebbe sembrare vantaggioso per il paziente: una cellula che non si divide appare, almeno in teoria, meno pericolosa. In realtà quella pausa le serve per superare una fase critica. Se riesce ad adattarsi, può successivamente ricominciare a proliferare e dare origine a una metastasi vera e propria.

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Tre farmaci contro il momento più fragile

Il gruppo del CNIO ha analizzato quali meccanismi molecolari permettessero alle cellule metastatiche di sopravvivere durante la pausa. Sono emerse alcune dipendenze particolarmente importanti. Le cellule, mentre rallentano la crescita, devono mantenere attivi sistemi che impediscono loro di morire e che consentono di affrontare lo stress provocato dal nuovo ambiente.

Una volta individuati questi punti deboli, i ricercatori hanno cercato farmaci capaci di colpirli. Ne hanno sperimentati tre.

Nei modelli murini, il trattamento ha eliminato le micrometastasi prima che potessero superare la fase di adattamento e trasformarsi in lesioni rilevabili. L’elemento interessante è che due dei tre medicinali sono già autorizzati per altri utilizzi, anche se questo non significa che potranno essere impiegati nel breve contro le metastasi cerebrali. Una eventuale nuova indicazione richiederebbe studi clinici specifici per stabilire efficacia, dosaggio e sicurezza nei pazienti oncologici interessati.

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Campioni umani trovati grazie alle autopsie

Dimostrare che un fenomeno osservato nei topi abbia un corrispettivo nell’uomo rappresenta uno dei passaggi più delicati della ricerca preclinica. Le micrometastasi, inoltre, sono per definizione troppo piccole per essere individuate facilmente durante la vita del paziente. Per studiarle il CNIO ha potuto utilizzare i campioni raccolti dal progetto britannico PEACE, che analizza i tumori attraverso tessuti ottenuti da autopsie donate alla ricerca.

In alcuni casi gli studiosi hanno potuto osservare micrometastasi cerebrali che non erano state rilevate clinicamente. Quelle minuscole colonie hanno offerto una fotografia delle prime fasi attraverso cui le cellule tumorali colonizzano il cervello. L’analisi ha permesso di verificare che diversi meccanismi individuati nei modelli sperimentali erano presenti anche nelle cellule umane.

Un secondo contributo è arrivato da RENACER, la rete nazionale spagnola per lo studio delle metastasi cerebrali, avviata nel 2021. Qui i campioni provengono da tessuti metastatici rimossi durante gli interventi neurochirurgici e messi a disposizione della ricerca.

Il confronto fra topi, micrometastasi trovate nelle autopsie e tessuti ottenuti durante la chirurgia ha consentito al gruppo di seguire lo stesso problema in momenti diversi della malattia.

La stessa vulnerabilità potrebbe comparire dopo l’intervento

Quando una metastasi cerebrale viene rimossa, il neurochirurgo asporta la massa tumorale visibile. Il problema è che alcune cellule possono essersi già spinte oltre il margine principale, spesso seguendo i vasi sanguigni. Sono cellule difficili da individuare e possono contribuire alla ricomparsa della malattia nella stessa area. I ricercatori hanno provato i trattamenti anche su queste cellule e, nei modelli utilizzati nello studio, sono riusciti a bloccare il fronte invasivo della metastasi.

Il bersaglio esiste, ma non sappiamo ancora trovarlo

Il problema è che, oggi, queste micrometastasi non sappiamo ancora trovarle. Sono troppo piccole per essere viste con affidabilità dagli esami disponibili e possono restare nel cervello senza dare segnali riconoscibili. Questo complica tutto. Anche nei pazienti considerati ad alto rischio, non è possibile sapere se la colonizzazione del cervello sia già iniziata. Trattare tutti preventivamente significherebbe somministrare farmaci anche a chi non possiede micrometastasi.

Per questo la ricerca si muove su due fronti. Da una parte ci sono i farmaci; dall’altra la ricerca di biomarcatori capaci di segnalare la malattia quando è ancora microscopica. Una delle possibilità è la biopsia liquida, con la ricerca nel sangue o nel liquido cerebrospinale di tracce rilasciate dalle cellule tumorali. Si stanno studiando anche sistemi di imaging più sensibili.

Per il momento, però, resta una contraddizione evidente: sappiamo che esiste una fase nella quale queste cellule possono essere più vulnerabili, ma non sappiamo ancora riconoscere con precisione quando un paziente si trovi proprio in quella fase.

Prevenire una metastasi prima che dia sintomi

Lo studio prova quindi ad anticipare il momento dell’intervento. Non quando la metastasi è già formata e visibile agli esami, ma mentre le cellule stanno ancora tentando di insediarsi nel cervello.

È questa la finestra che interessa al gruppo di Manuel Valiente. Durante la pausa proliferativa, le cellule sembrano dipendere da alcuni meccanismi che possono essere colpiti farmacologicamente. Nei topi ha funzionato; il passaggio successivo sarà capire quali farmaci utilizzare insieme, a quali dosi e con quale profilo di sicurezza.

Resta poi da verificare un altro punto: questa fase riguarda soltanto le metastasi cerebrali oppure compare anche quando il tumore colonizza altri organi? Gli autori intendono studiare anche questa possibilità.

Dai topi ai pazienti resta ancora il passaggio più difficile

I risultati pubblicati su Cancer Cell restano, per ora, preclinici. I farmaci hanno funzionato nei modelli sperimentali e parte dei meccanismi osservati è stata ritrovata anche nei campioni umani, ma prima di arrivare ai pazienti serviranno studi clinici. Il nodo vero sarà capire se la stessa vulnerabilità possa essere sfruttata nell’uomo senza effetti indesiderati e, soprattutto, come individuare i pazienti da trattare quando la metastasi è ancora invisibile.

Roberto Zonca

Roberto Zonca è giornalista professionista, attivo nell’informazione digitale dal 2000. Ha lavorato per oltre venticinque anni nella redazione di Tiscali News, testata considerata tra le esperienze storiche del giornalismo online italiano, nata nella stagione pionieristica del web e cresciuta insieme alla trasformazione digitale del Paese. Oggi dirige GiornaleTecnologico.net.