Alzheimer, nel DNA “spazzatura” la chiave per capirne l’origine

Interruttori genetici nascosti controllano funzioni cerebrali cruciali: una scoperta che cambia il modo di interpretare i meccanismi della malattia

Per anni la genetica si è concentrata su una porzione minima del nostro patrimonio biologico. Appena il 2% del DNA umano contiene infatti i geni che producono proteine, circa 20 mila in totale. Tutto il resto (il 98% del genoma) è stato a lungo liquidato come DNA non codificante, o peggio come “DNA spazzatura”. Oggi sappiamo che non è così. In queste regioni apparentemente silenziose si trovano interruttori molecolari che decidono se, quando e quanto intensamente un gene viene attivato. Senza di essi, i geni resterebbero muti o fuori controllo. Un nuovo studio dell’Università del New South Wales di Sydney dimostra che molti di questi interruttori regolano il comportamento degli astrociti, cellule fondamentali per l’equilibrio del cervello e sempre più coinvolte nei meccanismi dell’Alzheimer. Una scoperta che cambia il modo di leggere il genoma e restringe il campo nella ricerca delle cause genetiche della malattia.

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Astrociti e Alzheimer: il ruolo nascosto

Gli astrociti non trasmettono impulsi nervosi come i neuroni, ma svolgono funzioni essenziali: nutrono le cellule nervose, regolano l’ambiente chimico del cervello e partecipano alle risposte infiammatorie. Negli ultimi anni, la ricerca ha mostrato come alterazioni nel comportamento degli astrociti possano contribuire alla neurodegenerazione.
Lo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, si concentra proprio su questi meccanismi. I ricercatori della School of Biotechnology & Biomolecular Sciences hanno analizzato quasi 1.000 potenziali “enhancer”, brevi sequenze di DNA capaci di amplificare o silenziare l’espressione genica. Il problema è che questi elementi possono trovarsi a centinaia di migliaia di basi di distanza dal gene che controllano, rendendo estremamente difficile identificarne la funzione reale.

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CRISPRi e single-cell RNA: la svolta tecnica

Per superare questo ostacolo, il team ha combinato due tecnologie avanzate. Da un lato CRISPRi, una variante della celebre tecnica CRISPR che consente di disattivare porzioni di DNA senza tagliarle. Dall’altro, il single-cell RNA sequencing, che permette di misurare l’espressione genica cellula per cellula. Questa combinazione ha consentito di testare quasi 1.000 enhancer simultaneamente in astrociti umani coltivati in laboratorio, un risultato senza precedenti nelle cellule cerebrali.

“Abbiamo usato CRISPRi per spegnere potenziali enhancer negli astrociti e osservare se l’espressione genica cambiava”, spiega la prima autrice, la dottoressa Nicole Green. “Quando questo accadeva, sapevamo di aver identificato un enhancer funzionale e potevamo risalire al gene che controllava”.

Da mille candidati a 150 interruttori reali

Il risultato è stato sorprendente. Solo circa 150 enhancer si sono rivelati davvero funzionali, ma una larga parte di essi controlla geni già associati all’Alzheimer. Una scrematura drastica che restringe enormemente il campo di ricerca all’interno del vastissimo genoma non codificante. Secondo gli autori, questo approccio potrebbe essere applicato anche ad altri tipi cellulari del cervello, aprendo la strada a una mappa funzionale degli enhancer neuronali.

“Questi risultati indicano chiaramente che servono studi simili anche in altri tipi di cellule cerebrali”, sottolineano i ricercatori, “per individuare gli enhancer realmente attivi nel grande spazio del DNA non codificante”.

Leggere tra le righe del genoma

A supervisionare lo studio è stata la professoressa Irina Voineagu, che evidenzia un altro aspetto cruciale. Molte ricerche genetiche su malattie comuni individuano variazioni non all’interno dei geni, ma proprio nelle regioni intermedie del DNA.

“Quando cerchiamo cambiamenti genetici che spiegano patologie come ipertensione, diabete o disturbi neurodegenerativi come l’Alzheimer, spesso troviamo alterazioni tra un gene e l’altro”, spiega Voineagu. Ed è proprio lì che agiscono gli enhancer ora testati direttamente negli astrociti umani.

“Non stiamo parlando ancora di terapie. Ma non puoi svilupparle senza capire prima lo schema dei collegamenti. Questo studio ci offre una visione molto più profonda del circuito di controllo genico negli astrociti”.

Dai geni all’IA: entra in gioco DeepMind

Testare manualmente quasi mille enhancer è stato un lavoro lungo e complesso. Ma ora il dataset ottenuto può accelerare il futuro della ricerca. I dati possono infatti addestrare modelli computazionali in grado di prevedere quali sequenze del DNA siano veri interruttori funzionali, riducendo anni di esperimenti.

“Questo dataset permette ai biologi computazionali di valutare l’accuratezza dei loro modelli predittivi”, afferma Voineagu.

Non a caso, DeepMind di Google sta già utilizzando questi dati per testare AlphaGenome, un nuovo modello di deep learning dedicato alla genomica.

Enhancer e medicina di precisione

C’è anche una prospettiva clinica, seppur lontana. Gli enhancer sono spesso specifici per tipo cellulare. Colpirli potrebbe consentire di modulare l’espressione genica solo negli astrociti, senza interferire con neuroni o altre cellule cerebrali.

“Non siamo vicini all’uso clinico e il lavoro da fare è ancora molto”, chiarisce Voineagu. “Ma esiste un precedente chiaro: il primo farmaco di editing genetico approvato per l’anemia falciforme prende di mira proprio un enhancer specifico”.

La dottoressa Green conclude: “Lo studio degli enhancer è una direzione promettente per la medicina di precisione. Vogliamo capire quali interruttori possiamo usare per accendere o spegnere geni in un solo tipo di cellula cerebrale, in modo estremamente controllato”.

A cura di Roberto Zonca

Link utili:
CRISPRi screening in cultured human astrocytes uncovers distal enhancers controlling genes dysregulated in Alzheimer’s disease | Nature Neuroscience