Individuato un circuito molecolare capace di sostenere la riparazione dei tessuti dopo lesioni gravi e stress intensi
Come una fenice che rinasce dalle ceneri, la pelle e molti altri tessuti epiteliali del nostro corpo reagiscono alla distruzione con un’improvvisa e potente spinta rigenerativa. È un fenomeno noto da decenni, chiamato proliferazione compensatoria, osservato per la prima volta negli anni Settanta nelle larve di moscerino: dopo essere state colpite da radiazioni ad alta dose, riuscivano a ricostruire ali perfettamente funzionanti. Da allora, la stessa capacità è stata documentata in numerose specie, esseri umani compresi, ma il meccanismo molecolare alla base è rimasto un enigma irrisolto per oltre mezzo secolo.
Ora uno studio del Weizmann Institute of Science, pubblicato su Nature Communications, fornisce finalmente una risposta. La scoperta è sorprendente: gli stessi enzimi che orchestrano la morte cellulare, le caspasi, possono in alcune condizioni proteggere le cellule dalla morte, permettendo ai tessuti danneggiati non solo di rigenerarsi, ma persino di diventare più resistenti. Una strategia di sopravvivenza che, però, può trasformarsi in un’arma a doppio taglio.
Caspasi: boia e salvatori della cellula
Nel corpo sano, la forma più comune di morte cellulare è l’apoptosi, un suicidio programmato che elimina cellule vecchie o danneggiate. Il processo è rigoroso: una caspasi iniziatrice attiva una cascata di caspasi esecutrici che smembrano la cellula dall’interno. Da oltre vent’anni, però, il laboratorio del professor Eli Arama ha mostrato che queste molecole non sono solo distruttori. Svolgono anche ruoli essenziali per la vita. Da qui l’ipotesi: le caspasi potrebbero essere coinvolte anche nella proliferazione compensatoria.
Per verificarlo, il team guidato dalla dottoressa Tslil Braun ha ripetuto l’esperimento storico sulle larve di moscerino, ma con strumenti genetici avanzati. Il risultato è stata l’identificazione di una popolazione cellulare inattesa.
«Volevamo individuare le cellule che premono il pulsante dell’autodistruzione ma sopravvivono comunque», spiega Braun. «Abbiamo scoperto le cellule DARE: non solo resistono alle radiazioni, ma si moltiplicano e ricostruiscono quasi metà del tessuto in 48 ore».
DARE e NARE: due eserciti per ricostruire il tessuto
Accanto alle cellule DARE (Death-Activated but Resistance to Execution), i ricercatori hanno identificato una seconda popolazione, chiamata NARE, anch’essa resistente alla morte ma senza attivazione della caspasi iniziale. Le due popolazioni collaborano, ma con ruoli diversi. Le DARE sono il motore della rigenerazione: senza di loro, la proliferazione compensatoria scompare del tutto. Le NARE, invece, contribuiscono alla ricostruzione solo se le DARE sono presenti. Cruciale è anche il ruolo delle cellule morenti: sono proprio i segnali rilasciati da queste ultime ad attivare le DARE, innescando la rinascita del tessuto.
Il trucco molecolare che blocca la morte
Resta la domanda chiave: come fanno le cellule DARE a sopravvivere quando tutte le altre muoiono? La risposta è elegante.
«Abbiamo osservato che la caspasi iniziatrice si attiva, ma il processo di morte si arresta prima della fase esecutiva», spiega Arama. Il motivo è una proteina motrice molecolare che aggancia la caspasi alla membrana cellulare, impedendole di attivare le caspasi finali.
Quando questa proteina viene silenziata, le cellule DARE muoiono e la rigenerazione fallisce. Non solo: una iperattivazione dello stesso meccanismo è già stata collegata alla crescita tumorale. Un indizio che lega rigenerazione e cancro in modo inquietante.
Perché i tumori tornano più aggressivi
Lo studio offre anche una possibile spiegazione a un problema clinico noto. I tumori che ricrescono dopo la radioterapia tendono a essere più aggressivi e resistenti. «Volevamo capire se la resistenza alla morte viene ereditata», dice Arama. La risposta è sì. Alla seconda irradiazione, muore la metà delle cellule rispetto alla prima volta, e quasi tutte appartengono alla popolazione NARE. I discendenti delle DARE risultano sette volte più resistenti alla morte cellulare. Un possibile motivo per cui i tumori recidivi diventano così difficili da trattare.
Il freno naturale contro la crescita incontrollata
Rigenerare sì, crescere senza limiti no. Nell’ultima parte dello studio emerge un raffinato meccanismo di equilibrio. Le cellule DARE stimolano la crescita delle NARE attraverso segnali proliferativi. Le NARE, a loro volta, rilasciano segnali che inibiscono l’espansione delle DARE. È un circuito di feedback negativo che impedisce l’eccesso di crescita durante la riparazione del tessuto.
«Molti tumori nascono da cellule epiteliali che hanno perso questo controllo», conclude Arama. «Capire perché l’apoptosi a volte fallisce ci aiuterà a migliorare le terapie oncologiche e, forse, ad accelerare la rigenerazione dei tessuti sani dopo un danno».
A cura della Redazione GTNews
Link utili:
Nature Communications
